視黃醇結合蛋白4評估老年急性缺血性腦卒中患者短期預后的意義

邵凌云 陳后勤 汪文兵 左健 楊濤 宋飛 郭菲

(蕪湖市第一人民醫(yī)院神經內科，安徽 蕪湖 241000)

急性缺血性腦卒中是老年人群極為常見的神經系統(tǒng)急重癥，常于靜息狀態(tài)下發(fā)病。早期發(fā)現并予以靜脈溶栓等治療已被證實有助于改善患者功能預后。因而，搜尋該病的潛在生物學標志物有助于臨床患者管理及預后評估。雖然目前已提出包括蛋白質、核酸及代謝物等多種類型的預后因子〔1,2〕，尚無高敏感性、特異性、可重復性及高成本效益的因子廣泛用于臨床。視黃醇結合蛋白(RBP)4是一種由肝臟和脂肪組織分泌的21 kD全反式血漿蛋白，其主要功能是作為維生素的血漿運輸載體〔3〕。現有研究表明，血漿RBP4水平與機體胰島素抵抗、糖耐量受損、2型糖尿病及代謝綜合征等密切相關〔4〕。還有研究發(fā)現，血清RBP4與動脈粥樣硬化等心血管疾患有關〔5〕。本研究擬探究RBP4與老年急性腦卒中患者短期功能預后的相關性。

1 對象與方法

1.1研究對象 回顧性納入2019年6月至2021年5月就診于蕪湖市第一人民醫(yī)院的107例老年急性腦卒中患者。納入標準：(1)依據《中國急性缺血性卒中診治指南2018》中有關診斷標準，患者急性缺血性腦卒中診斷明確；(2)患者入院24 h內有頭顱CT或磁共振成像(MRI)等影像學檢查證實存在責任病灶；(3)患者發(fā)病24 h內入院。排除標準：(1)患者合并存在嚴重的肝腎功能不全、心力衰竭、慢性阻塞性肺病、自身免疫性疾病和活動性惡性腫瘤；(2)短暫性腦缺血發(fā)作或合并存在出血性腦卒中、蛛網膜下腔出血等；(3)近3個月有過外傷或手術史；(4)標本收集期有發(fā)熱等感染征象者；(5)臨床、影像或實驗室檢查不全，無法分析者。

1.2研究方法 收集患者入院時臨床和實驗室檢查資料，包括年齡、性別、體重指數、合并疾病(高血壓、糖尿病、心房顫動及冠心病)、吸煙、腦卒中家族史、腦卒中TOAST類型、是否靜脈溶栓等。使用美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表 (NIHSS)評估入院時腦卒中嚴重程度。所有患者入院后常規(guī)行頭顱MRI檢查，在彌散加權成像圖像上計算腦梗死體積。實驗室檢查指標包括三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、尿酸、纖維蛋白原、D-二聚體和RBP4。

本研究評估終點為發(fā)病后3個月時患者的神經功能恢復情況。利用改良的Rankin量表(mRS)進行評估，一般認為得分0～2分功能預后良好，≥3分表示功能預后不良。若患者在發(fā)病3個月內死亡，則納入功能預后不良組。

1.3統(tǒng)計學分析 采用SPSS23.0軟件進行χ2檢驗、t檢驗、Mann-WhitneyU檢驗及Logistic回歸分析。構建受試者工作特征(ROC)曲線以明確RBP4和所構建的風險模型鑒別患者發(fā)病3個月時功能預后的最佳切割值、曲線下面積(AUC)、敏感性和特異性。利用Pearson相關分析明確兩變量之間的相關系數。

2 結 果

2.1患者一般特征及影像、實驗室檢查結果比較 107例患者中49例發(fā)病3個月時功能預后良好，58例功能預后不良。同功能預后良好組相比，功能預后不良組年齡更大、合并糖尿病比例更高、NHISS評分及腦梗死體積更高、RBP4水平更高(均P<0.05)。見表1。

2.2多因素分析 將表1中有統(tǒng)計學意義的指標帶入二元Logistic回歸分析，結果顯示，患者糖尿病、NHISS評分、腦梗死體積及RBP4水平是影響急性缺血性腦卒中患者發(fā)病3個月時功能預后狀態(tài)的因素(P<0.05)。構建的回歸方程為：F=-15.17 + 3.84×糖尿病(有=1；無=0)+ 1.50×NHISS評分(分)+ 1.24×腦梗死體積(ml)+ 1.08×RBP4(μg/ml)，進一步得出診斷模型：Y = ExP(F)/〔1 + ExP(F)〕，其中Y為急性缺血性腦卒中發(fā)病3個月時功能預后不良的概率。見表2。

表2 影響急性缺血性腦卒中患者發(fā)病3個月時功能預后的多因素分析

2.3ROC曲線 RBP4水平鑒別患者發(fā)病3個月時功能預后狀態(tài)的AUC僅為0.68(95%CI：0.58～0.77)，最佳切割值39.04 μg/ml，敏感性為46.6%(95%CI：33.3%～60.1%)，特異性為89.8%(95%CI：77.8%～96.6%);而整合了患者糖尿病、NHISS評分、腦梗死體積及RBP4水平的模型所對應的AUC高達0.89(95%CI：0.82～0.95)，特異性高達91.8%(95%CI：80.4%～97.7%)，敏感性為75.9%(95%CI：62.8～86.1%)，最佳切割值為0.679 μg/ml。

2.4相關性分析 急性缺血性腦梗死患者血清RBP4水平與NIHSS評分、腦梗死體積、三酰甘油、LDL、HDL、血尿酸、纖維蛋白原及D二聚體無顯著相關(r=0.11、0.13、-0.02、0.17、-0.16、-0.09、-0.08、0.01，均P>0.05)。

3 討 論

RBP4屬于一種脂質運載蛋白，主要由肝臟和脂肪組織合成和分泌，發(fā)揮將維生素A由肝臟運往外周的生物學功能。

本研究證實，患者高齡、合并糖尿病、入院NIHSS評分較高及腦梗死體積大均是急性缺血性腦卒中患者短期預后不良的危險因素，與既往相關研究一致〔6,7〕。本研究結果表明RBP4對于急性缺血性腦卒中具有一定的損傷作用。Prentice等〔8〕研究發(fā)現，RBP4升高能夠顯著增加絕經后婦女罹患冠狀動脈粥樣硬化性心臟病和腦卒中的風險。目前有關RBP4與心腦血管疾患之間的關系結論尚不一致。Rist等〔9〕證實女性腦梗死患者血清RBP4水平與對照組相比無明顯差異。然而，曹靈等〔10〕發(fā)現RBP4升高能夠顯著增加2型糖尿病患者發(fā)生腦梗死的風險。與本研究結果類似，Zhu等〔11〕發(fā)現血清RBP4水平升高的急性缺血性腦卒中患者短期預后水平更差。既往文獻報道結果的差異可能與所納入人群、樣本量及檢測方法差異等有關。RBP4升高導致急性缺血性腦卒中患者短期功能預后不良的具體機制尚不明確。有研究認為RBP4升高可能顯著增加患者胰島素抵抗，繼而增加患者發(fā)生動脈粥樣硬化的概率〔12〕。Liu等〔13〕發(fā)現RBP4可作為中老年人群體內氧化應激和炎癥反應程度的生物學標志物，而這兩項病理生理學過程則廣泛參與了急性腦梗死中神經元的凋亡〔14〕。RBP4能夠通過增加促炎因子表達誘導內皮細胞炎癥反應，加重腦梗死局部組織病變嚴重程度〔15〕。此外，還有研究發(fā)現，RBP4與血流介導的血管擴張呈負相關，因而RBP4升高能夠導致腦梗死局部血流量進一步下降，加重神經功能受損并影響功能預后〔16〕。

本研究中，RBP4雖然有助于鑒別患者發(fā)病3個月時的功能預后情況，但其AUC較低，臨床轉化應用可能受限。綜合RBP4、糖尿病、腦梗死體積及NHISS評分的風險模型具有較高的AUC和特異性，其臨床應用前景顯著增加。