中藥聯(lián)合右佐匹克隆治療失眠隨機(jī)對照試驗的Meta分析

樊茜茜 平延培 魏淑 梁超 王中男

(長春中醫(yī)藥大學(xué) 1中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，吉林 長春 130117；2附屬醫(yī)院)

1 資料與方法

1.1檢索文獻(xiàn)的策略 在以下數(shù)據(jù)庫中檢索關(guān)于中醫(yī)藥聯(lián)合右佐匹克隆治療失眠的臨床觀察類試驗研究：中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺(WanFang)、維普中文期刊服務(wù)平臺(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(CBM)、Web of science、PubMed、Cochrane Library、Embase 等數(shù)據(jù)庫。檢索時間自建庫截止至2021年8月，檢索方式以主題詞加自由詞在數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，以“失眠OR失眠癥OR不寐OR睡眠障礙OR睡眠困難OR入睡和睡眠障礙”“中藥OR中醫(yī)藥OR中藥湯劑OR中成藥OR中草藥”“右佐匹克隆OR右佐匹克隆片”及“隨機(jī)對照OR隨機(jī)對照試驗OR RCT”為檢索詞檢索中文數(shù)據(jù)庫；以“insomnia OR disorders of initiating and maintaining sleep OR early awakening OR nonorganic insomnia ”“eszopiclone OR lunesta OR estorra ”“medicine,Chinese traditional OR traditional Chinese medicine OR Chinese traditional medicine”和“randomized controlled trial OR randomized OR RCT”為檢索詞檢索英文數(shù)據(jù)庫。

1.2文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1文獻(xiàn)研究類型 臨床觀察類的隨機(jī)對照試驗(RCTs)研究。

1.2.2研究對象 臨床診斷為失眠或睡眠障礙患者，年齡、性別、病程等因素?zé)o統(tǒng)計學(xué)差異；無嚴(yán)重的心肝腎基礎(chǔ)疾病患者。

1.2.3干預(yù)措施 將采用中藥聯(lián)合右佐匹克隆治療作為治療組；將只使用右佐匹克隆片治療作為對照組。

1.2.4療效指標(biāo) 臨床總有效率、PSQI作為主要的結(jié)局指標(biāo)，次要結(jié)局指標(biāo)包括中醫(yī)證候指標(biāo)及不良反應(yīng)率。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合RCTs要求；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③排除系統(tǒng)評價、綜述、動物試驗等；④試驗設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)、數(shù)據(jù)有誤或無法提??；⑤結(jié)局指標(biāo)不一致。

1.4篩選文獻(xiàn)與數(shù)據(jù)提取的策略 由兩名獨(dú)立試驗研究員根據(jù)主題詞及自由詞檢索中英文數(shù)據(jù)庫，下載符合要求的文獻(xiàn)，然后將檢索到的全部文獻(xiàn)導(dǎo)入EndNote X9 軟件中，并進(jìn)一步地篩選文獻(xiàn)。先閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題及摘要，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。對初步判定符合要求的文獻(xiàn)閱讀全文內(nèi)容，剔除重復(fù)文獻(xiàn)、數(shù)據(jù)不完整及試驗設(shè)計不合理的文獻(xiàn)。同樣由兩名獨(dú)立的試驗研究員進(jìn)行篩選及提取數(shù)據(jù)，提取文獻(xiàn)的內(nèi)容包括出版時間、第一作者、試驗方法、干預(yù)措施、樣本量、患者性別、年齡、病程及結(jié)局指標(biāo)。然后兩名獨(dú)立研究員進(jìn)行交叉核對提取的數(shù)據(jù)，如遇分歧，由第3名研究員主持討論共同商議，確定最終納入Meta分析的文獻(xiàn)。

1.5文獻(xiàn)質(zhì)量評價 運(yùn)用RevMan5.3軟件通過Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具對錄入文獻(xiàn)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量的評價。評估文獻(xiàn)質(zhì)量主要從以下6個方面：隨機(jī)分配方法、分配方案隱蔽、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果、其他偏倚來源等，文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險評價等級分為3個等級，分別為低風(fēng)險偏倚、高風(fēng)險偏倚和不清楚。

1.6統(tǒng)計學(xué)分析 將原始數(shù)據(jù)錄入軟件RevMan 5.3。對所有錄入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，如果P≥0.1，并且I2<50% 時則意味著不存在明顯的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型分析；如果P<0.1，并且I2≥50% 則意味著存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性。假如異質(zhì)程度在可接受范圍內(nèi)，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，同時要根據(jù)具體情況進(jìn)行亞組分析、敏感性分析及Meta回歸來解釋異質(zhì)性的來源。其中二分類變量采用相對危險度(RR)進(jìn)行統(tǒng)計量分析；連續(xù)性變量采用均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差(MD)或加權(quán)(SMD)為合并效應(yīng)量，并計算其95%CI。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫獲得的文獻(xiàn)共228篇，包含中國知網(wǎng)28篇，維普51篇，萬方71篇，CBM 78篇，英文數(shù)據(jù)庫未檢索到相關(guān)文獻(xiàn)，通過其他途徑檢索到的文獻(xiàn)為0篇。對檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，剔除重復(fù)文獻(xiàn)，剔除后的文獻(xiàn)數(shù)為161篇，進(jìn)一步排除系統(tǒng)評價、評論、動物試驗等文獻(xiàn)，得到135篇文獻(xiàn)。通過閱讀標(biāo)題及摘要剔除研究內(nèi)容不吻合的文獻(xiàn)，初步篩選獲得21篇文獻(xiàn)，復(fù)篩通過全文閱讀后排除試驗設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)奈墨I(xiàn)，獲得16篇文獻(xiàn)，其中對于結(jié)局指標(biāo)不一致的文獻(xiàn)進(jìn)行二次剔除，最終納入14篇。

2.2文獻(xiàn)特征 共納入14項〔4～17〕臨床RCTs研究，其中納入失眠患者數(shù)量為1 354例，治療組678例，對照組676例。對照組采用單純右佐匹克隆治療，治療組采用中藥聯(lián)合右佐匹克隆治療。14項研究〔4～17〕均統(tǒng)計了臨床總有效率，10項〔4,6～8,10～14,16〕統(tǒng)計了PSQI，3項〔4,6,11〕統(tǒng)計了中醫(yī)證候積分，3項〔9,12,17〕統(tǒng)計了不良反應(yīng)率。見表1。

表1 中藥聯(lián)合右佐匹克隆治療失眠RCTs研究的基本特征

續(xù)表1 中藥聯(lián)合右佐匹克隆治療失眠RCTs研究基本特征

2.3研究文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評估 11篇〔4～6,8～11,14～17〕采用隨機(jī)數(shù)字表法產(chǎn)生序列，3篇〔7,12,13〕僅提及使用隨機(jī)分組，并未說明具體隨機(jī)方法。14項研究均未對隨機(jī)分配方案隱藏進(jìn)行描述，均未實施雙盲法，其中1項〔4〕研究報道了入組后脫落病例數(shù)量，并告知脫落原因。采用Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價，見圖1、圖2。

2.4Meta分析結(jié)果

2.4.1總有效率 對14項研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，I2=82%>50%，且Q檢驗的P<0.000 01，這意味著錄入的文獻(xiàn)之間存在異質(zhì)性，因此，需要對文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性查找，從而對錄入的14篇文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)其中一篇文獻(xiàn)郭全等〔6〕2021對異質(zhì)性影響較大。剔除該研究，再次進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果顯示剩余的13篇文獻(xiàn)之間不存在異質(zhì)性(P=0.64>0.1，I2=0%<50%)，排除異質(zhì)性后，采用固定效應(yīng)進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，兩組間臨床有效率存在差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.29，95%CI：1.22～1.36，Z=8.64，P<0.000 01)，提示治療組治療效果是顯著優(yōu)于對照組，見圖3、圖4。

2.4.2PSQI 10項研究以PSQI為結(jié)局指標(biāo)，共納入967例患者，治療組共484例，對照組共483例。異質(zhì)性檢驗提示研究結(jié)果存在明顯的異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=98%)，觀察森林圖發(fā)現(xiàn)，2項〔8,12〕研究的95%CI與其他研究無重合，2項〔14,16〕研究的療效評價標(biāo)準(zhǔn)與其他不一致，故采用敏感性分析剔除其中4項研究(P=0.22，I2=29%)，提示這4項研究是主要的異質(zhì)性來源，剔除4項研究后，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示治療組降低PSQI評分的效果顯著優(yōu)于對照組(MD=- 3.08，95%CI：-3.30～-2.86，P<0.000 01)，見圖5、圖6。

2.4.3中醫(yī)證候積分 3項研究以中醫(yī)證候積分為結(jié)局指標(biāo)，共納入235例患者，治療組118例，對照組117例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示研究結(jié)果間存在明顯異質(zhì)性(P=0.08,I2=60%)，經(jīng)敏感性分析剔除郭全等〔6〕后(P=0.29,I2=11%)，提示此項研究為主要異質(zhì)性來源，剔除后該文獻(xiàn)后，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明，與對照組相比，治療組中醫(yī)證候積分改善療效更優(yōu)(MD=-4.00，95%CI：-4.32～-3.67，P<0.000 01)，見圖7、圖8。

2.4.4不良反應(yīng)率 3項研究納入不良反應(yīng)為結(jié)局指標(biāo)，共納入277例患者，治療組139例，對照組138例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果提示研究結(jié)果間存在明顯異質(zhì)性(P=0.09,I2=58%)，觀察森林圖發(fā)現(xiàn)，李梅等〔9〕2015與其他兩項重合度較低，剔除后異質(zhì)性發(fā)生明顯變化(P=0.49，I2=0%)，這意味著此項研究為主要的異質(zhì)性來源。剔除該研究后，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示治療組降低不良反應(yīng)率與對照組無明顯的統(tǒng)計學(xué)差異(RR=1.11，95%CI：0.45～2.71，P=0.82)。見圖9、圖10。

2.5發(fā)表偏倚 研究共納入14項研究，分別以O(shè)R值、OR值對數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤 SE(log〔OR〕)作為橫縱坐標(biāo)，采用漏斗圖對兩組臨床總有效率比較的研究進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果顯示漏斗圖有一項研究在95%CI以外，說明納入此項研究具有一定異質(zhì)性；左下區(qū)域數(shù)量偏少，左右分布不對稱，說明納入文獻(xiàn)樣本量偏少，見圖11。提示存在發(fā)表偏倚的可能性。

3 討 論

研究表明，右佐匹克隆治療失眠不良反應(yīng)小，安全性較高〔21〕，本文不良反應(yīng)納入的文獻(xiàn)較少，因此不良反應(yīng)率組間無明顯差異。本研究尚且存在一定局限性：①可納入文獻(xiàn)樣本量少，未納入英文文獻(xiàn)，結(jié)局指標(biāo)一致的文獻(xiàn)少，未描述是否分配隱藏及使用盲法。②原始研究質(zhì)量欠佳，存在一定的發(fā)表偏倚。③多數(shù)文獻(xiàn)未提及兩組治療的安全性及不良反應(yīng)等問題，導(dǎo)致對安全性無法做出明確評價。④中醫(yī)藥根據(jù)辨證論治遣方組藥，根據(jù)患者個體差異加減用藥，難以衡量藥物加減對療效產(chǎn)生的影響，從而增加了異質(zhì)性。

綜上，中藥聯(lián)合右佐匹克隆治療失眠能夠一定程度改善患者睡眠障礙，且安全性較高。在今后的研究中盡可能采用更高質(zhì)量的方法學(xué)研究，臨床試驗盡可能參考國際報告的相關(guān)規(guī)范來實施，降低臨床試驗的偏倚風(fēng)險。