莪術治療卵巢癌研究進展

曹知勇 陳秋霞 方剛，3

(1天津中醫藥大學中西醫結合學院，天津 301617；廣西中醫藥大學 2廣西壯醫應用基礎研究重點實驗室；3廣西高校壯醫毒病研究重點實驗室)

莪術是姜科姜黃屬植物蓬莪術、廣西莪術、浙江溫郁金的干燥根莖〔1〕。中醫藥理論認為莪術性溫，味辛、苦，歸肝、脾經，具有行氣破血、消積止痛之功效。常被用于癥瘕痞塊，瘀血經閉，食積脹痛等癥?，F代藥學研究發現，莪術含有的主要化學成分包括莪術揮發油和姜黃素類、甾醇類、酚酸類、生物堿類、多糖類等〔2〕。其中效果最明顯、研究最多的就是莪術揮發油，而莪術揮發油中的最主要成分是莪術醇和莪術酮?，F代藥理學研究發現，莪術具有抗腫瘤、抗血栓、調血脂、抗動脈粥樣硬化、抗血小板聚集等多種藥理學作用。其中又以抗腫瘤的效果最為突出。卵巢癌具有難發現、難治愈、生存率低的特點〔3〕，嚴重威脅女性生命健康。近年來，研究者關于莪術治療卵巢腫瘤的探索越發深入。本文就莪術治療卵巢癌的情況進行總結。

1 基于網絡藥理學從分子角度探討莪術治療卵巢癌的可能性

1.1活性化合物篩選 登錄中藥系統藥理學分析平臺(TCMSP)http：//tcmspw.com/tcmsp.php，根據生物利用度(OB)值及類藥性(DL)值進行活性化合物篩選。選擇OB≥30%，DL≥0.11為莪術活性組分的篩選條件，將莪術中活性較高的成分篩選出來。見表1。

表1 OB≥30%，DL≥0.11莪術活性成分

1.2查找靶蛋白對應基因 篩選去除重復靶蛋白后，登錄(uniprot)https：//www.uniprot.org查找靶蛋白對應基因。借助Cytoscape3.7.1處理得到圖1。

1.3查找卵巢癌相關基因 登錄https：//www.genecards.org/，查找卵巢癌相關基因。共發現6 423個基因與卵巢癌相關。與莪術化合物作用的35個作用基因進行對比，共擁有23個共同基因。借助Cytoscape3.7.1繪制圖2。其中，PTGS2、NR3C1、NR3C2、AR、PGR關聯度較高，可能是治療過程中的關鍵靶點。

1.4莪術的網絡藥理學研究進展 網絡藥理學是近些年較為火熱的一門新型藥理研究技術，基于藥物-化合物-靶點-基因-疾病網絡，從分子角度探討藥物發揮作用的可能性，為基礎研究提供預測性依據。本研究發現，莪術有7個化合物35個靶點蛋白與卵巢癌23個疾病基因相關，這23個共同基因可能就是莪術能夠干預卵巢癌的機制原因。其中，莪術醇是莪術所有化合物中OB最高的化合物，異莪術醇排第二位。而常春藤苷是DL最高的化合物，DL高達0.75；也是化合物中基因靶點最多的化合物，其次是(-)-石竹烯氧化物、桂莪術內酯和異莪術醇，這與其他的網絡藥理學研究一致〔4～8〕。鄭洋等〔4〕選擇OB≥20%，DL≥0.14作為莪術活性的篩選條件探討莪術的作用機制，構建的化合物-靶點-疾病網絡，共與乳腺癌、肺癌、腦卒中、阿爾茨海默病、前列腺癌等102個疾病相關。其次，有12個基因富集在神經活性配體-受體相互作用信號通路上，有6個基因富集在煙癮信號通路上，有7個基因富集在逆行內源性大麻素信號通路上。黃志瓊等〔5〕基于網絡藥理學探討莪術治療陰道炎的作用機制，運用KEGG通路富集分析發現，莪術活性成分相關靶點PGR、CTSD、ESR1、RXRA、NCOA2能夠參與雌激素信號通路、甲狀腺激素信號通路，從而誘導雌激素的分泌，治療婦科疾病。賴艷妮等〔8〕基于系統藥理學探究莪術有效成分的藥理作用機制時，發現莪術與腫瘤關系最為密切，其中乳腺腫瘤、前列腺腫瘤、癌、肝臟腫瘤等均為Degree排名在前15位。且莪術靶蛋白主要與癌癥途徑過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)信號通路、癌癥中的蛋白多糖、非小細胞癌和磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(PI3K-Akt)信號通路等通路功能有關。

2 基于知網文獻探討莪術治療卵巢腫瘤

2.1文獻調查 登錄知網https：//www.cnki.net/，關鍵詞搜索莪術-卵巢腫瘤、莪術醇-卵巢癌、莪術油-卵巢癌、莪術二酮-卵巢癌、莪術酮-卵巢癌。利用https：//sati-online.cn得到文獻總數(去重后)：43篇。文獻中卵巢癌出現23次，莪術油出現9次，是頻率最高的關鍵詞。從文獻來源發表年份可以看出，文獻大多發表年份較新，2019年發表的占據51%。

2.2莪術治療卵巢癌 莪術具有行氣破血、消積止痛之功效，基于藥效，莪術與莪術藥對組成的方劑常用于治療癥瘕痞塊。李有杰等〔9〕基于中醫傳承輔助系統的治療卵巢癌方劑組方規律分析了治療卵巢癌的185個處方，莪術使用頻率高達44次，居第3位。莪術-三棱、莪術-桃仁、莪術-當歸分別為卵巢癌常用藥對的第2、第6、第8位。辛宇等〔10〕研究發現中藥莪術、人參、苦參、雷公藤對卵巢癌的擴散和惡化表現出明顯的抑制作用；而且莪術的主要成分莪術醇及人參皂苷Rg1、Rh2均具有抑制卵巢癌SKOV3細胞的作用。唐德才等〔11〕對蓬莪術、廣莪術和溫莪術含藥血清進行藥效對比研究。發現三種莪術均能抑制卵巢癌細胞HO-8910增殖及凋亡，其中又以溫莪術作用最為顯著。時曉霞等〔12〕、趙凡等〔13〕、尹剛等〔14〕幾次實驗利用藥對莪術-黃芪對人卵巢癌細胞HO-8910原位移植瘤組織進行干預研究，發現莪術-黃芪對人卵巢癌HO-8910具有明顯抑制作用，且伴隨著基質金屬蛋白酶(MMP)-2、FGF-2、BCL-2及VEGF 4種基因表達下降。另外，蔡冬燕等〔15〕研究發現，莪術還能有效增強卵巢癌化療作用，降低化療風險，抑制卵巢癌的進一步惡化。

2.2.1莪術油對卵巢癌的干預 莪術油是從莪術提取的混合物，其化學成分包含莪術醇、莪術二酮、欖香烯、莪術烯醇、異莪術烯醇等〔16〕。目前研究發現，β-欖香烯、莪術醇、莪術二酮、異莪術醇和莪術酮等是莪術油的主要抗腫瘤活性成分〔17〕。莪術油注射液是中國藥典2005年版第二部收載的抗病毒藥，在卵巢癌的臨床治療上已經得到證實，效果顯著。梁丹等〔18，19〕使用莪術油注射液配合常規化療干預卵巢癌時發現治療組總有效率可以達到74.19%，超過紫杉醇類與鉑類藥物聯合治療的總有效率58.06%，提示莪術油注射液能夠提高化療療效；同時還能減輕化療不良反應，有更好的利用空間治療卵巢癌。阮瓊芳等〔20〕臨床觀察發現卵巢癌患者給予莪術油聯合常規化療能有效緩解患者疼痛，降低卵巢癌患者化療引起的頭暈、耳鳴、白細胞減少等不良反應的發生率，提高患者生存、生活質量。另有細胞實驗證明，莪術油能有效抑制卵巢癌細胞。隆康健等〔21〕運用莪術油960、480、240、120 μg/ml 4個劑量組對體外培養的人卵巢癌SKOV3進行實驗干預。發現在120～960 μg/ml劑量范圍內，藥物濃度越高，用藥時間越長，則SKOV3細胞的形態破壞越嚴重，細胞抑制作用越強，細胞更接近于死亡。李艷芳等〔22〕研究發現莪術油不僅能夠對SKOV3細胞產生抑制甚至凋亡癌細胞的作用。還能增加人卵巢癌SKOV3細胞對順鉑的敏感性，這為臨床使用聯合治療提供了新思路；有研究〔23〕進一步發現莪術油聯合順鉑用藥對卵巢癌腫瘤的抑制具有潛在的協同作用。另外，李榮霞等〔24〕研究證實了莪術油對人卵巢癌順鉑耐藥細胞有抑制增殖、誘導凋亡的作用，但是相關機制尚未研究清楚，可能與STAT3的表達有關。

2.2.2莪術醇對卵巢癌的干預 癌癥的發生與信號通路的關系密不可分，PI3K/Akt信號通路是卵巢癌發病機制研究及治療藥物篩選的關鍵靶點之一〔25〕，因此，通過抑制PI3K/Akt信號通路可以達到治療卵巢癌的可能〔26〕。戴凌虹等〔27〕研究發現莪術醇能抑制PI3K/Akt通路來抑制SKOV3細胞增殖、遷移及侵襲，并誘導其凋亡；而且莪術醇與LY294002聯用后表現出良好的協同作用，比獨用莪術醇時下調p-PI3K、p-AKT蛋白更為顯著。此外，莪術醇還能干預到JAK2/STAT3信號通路，STAT3作為公認的癌基因〔28〕，在卵巢癌中呈現高表達。湯欣等〔29〕利用莪術醇人卵巢癌SKOV3細胞株進行干預實驗發現，莪術醇能誘導癌細胞凋亡，抑制癌細胞的增殖。給藥后，SKOV3細胞中JAK2和STAT3 mRNA的表達均下調，且和莪術醇濃度呈負相關。并且莪術醇能特異性地抑制酪氨酸激酶的活性，從基因水平抑制STAT3的表達，抑制STAT3的磷酸化，起到抗腫瘤的作用。

綜上，近年來，卵巢癌的發病日益呈現高發狀態，化療是目前卵巢癌最有效的治療方法〔30〕，但其預后差，不良反應大，尋找治療卵巢癌的新方法及新策略意義重大。中國傳統中藥莪術屬活血化瘀藥下屬的破血消癥藥，具有行氣破血、消積止痛的功效〔1〕，莪術、莪術藥對都廣泛存在于治療卵巢癌的方劑中〔9〕。在莪術的所有化合物中，莪術醇的研究最多，而莪術醇又是莪術油的主要成分〔14〕。二者具有高度相似性的同時又具有區別，但二者都能很好地抑制卵巢癌細胞的增殖，治療效果也經得住臨床驗證〔15，16〕。就網絡藥理學分析情況可知，莪術的靶點蛋白與卵巢癌疾病基因密切相關。但目前的實驗研究證實度不高，這也是后期實驗研究的一個方向。