磁共振擴散加權成像技術在癲癇中的應用進展

周乾，張廣浩，吳昌哲，霍小林，張丞*

作者單位：1.中國科學院電工研究所生物電磁學北京市重點實驗室，北京 100190；2.中國科學院大學電子電氣與通信工程學院，北京 100149

癲癇俗稱“羊癲風”，是一種常見的中樞神經系統疾病，其生理特征表現為神經元放電的異常興奮和神經元活動的同步性增高。任何年齡段均可發病，以兒童期和青少年期常見[1]。癲癇的病理生理機制非常復雜、臨床表現多樣，故臨床診斷和治療還面臨著很大的挑戰[2]。一部分癲癇患者通過藥物治療可以達到很好的效果，然而也有相當一部分為藥物難治性癲癇，常常通過外科手術切除致癇灶的方法來治療，顳葉癲癇（temporal lobe epilepsy, TLE）是其中最常見的一種，常常伴有海馬體損傷[3]。癲癇患者由于神經元長期異常放電，局部腦組織的微觀結構或微環境會發生變化，如軸突變性、脫髓鞘改變或細胞外間隙水腫等。

作為一種特殊的MRI 技術，擴散加權成像（diffusion weighted imaging,DWI）可以通過測量組織內水分子擴散的速率來反映組織的微觀結構。由于其掃描方便，敏感度高，信號變化容易解釋，在臨床中得到了廣泛的應用[4-5]。近年來，以DWI為基礎的各種DWI 相關技術不斷得到發展，出現了擴散張量成像（diffusion tensor imaging, DTI）、擴散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）及擴散頻譜成像（diffusion spectrum imaging,DSI）等技術，可從微觀組織結構變化的角度反映癲癇患者腦組織病理生理學的改變信息，有助于了解其發生機制，指導臨床治療和研究。本文將對DWI 相關技術的原理和在癲癇中的應用進展進行綜述。

1 DWI

1965年，Stejskal等[6]最早提出了從DWI中獲取水分子擴散情況的序列，形成了可測量的MRI技術。DWI圖像中，擴散信號強度由擴散敏感系數b 和表觀擴散系數（apparent diffusion coefficient, ADC）共同決定。DWI 中用ADC 表征人體組織中水分子的擴散情況，ADC 越高，對應區域水分子運動越緩慢，ADC越低，水分子運動越快。

DWI作為最早的擴散成像技術，最先被用于癲癇疾病的診療當中。早期有研究[7]探討了DWI 對TLE 定側診斷的價值，結果表明ADC 值可以反映TLE 的病理學改變，可作為TLE 病灶定側診斷的有用指標。

但隨著MRI技術的發展，DWI的不足越來越明顯，已無法滿足臨床診療的需求。常規的DWI假設水分子在隨機運動狀況下滿足高斯分布，然而由于人體組織結構的復雜性，水分子的擴散運動并不滿足高斯分布，隨著b值的升高，非高斯擴散越來越明顯。所以，基于這個前提假設的DWI無法真實反映復雜的人體結構和水分子的真實擴散。而且ADC只能表征擴散強度，不能表征擴散方向，無法反映組織中水分子在各個方向的擴散情況。

2 DTI

1994 年Baser 等[8]在DWI 技術基礎上提出了DTI。與DWI相比，DTI 技術通過施加多個方向的擴散敏感梯度，可以提供組織的各向異性程度以及擴散的方向信息。在DTI 中，用擴散張量D 來表示水分子的擴散情況。D 是一個三階正定實對稱矩陣，可用一個三維橢球來描述[9]。

DTI技術由于模型簡單容易理解，掃描過程也不復雜，在臨床上得到了廣泛的應用，主要應用于神經系統中[10-12]。DTI的應用主要包括兩個方面，一方面可以用來進行神經纖維追蹤，顯示出大腦白質纖維束的走向、排列以及髓鞘化情況，間接評價大腦白質纖維的完整性[13]。另外DTI也可以得到平均擴散系數（mean diffusivity, MD）、各向異性分數（fractional anisotropy,FA）、橫向擴散系數（radial diffusivity, RD）等參數，可以對這些參數進行定量分析來指導疾病的檢測和診斷[14]。

封莉等[15]對24 例青壯年內側TLE 患者及12 例健康對照組進行DTI 掃描，運用基于纖維束的空間統計方法（tract-based spatial statistics, TBSS）比較不同腦區的DTI 各項指標的差異，結果顯示，患者雙側腦區有不同程度的連合纖維、聯絡纖維及投射纖維受損，以同側聯絡纖維受損為主，其中左側內側顳葉癲癇（mesial temporal lobe epilepsy, MTLE）青壯年患者受損更為廣泛，這有助于進一步了解左側MTLE 的發展過程和病理機制。楊春蘭等[16]對23例TLE患者和30例健康對照進行DTI 和結構MRI 掃描，聯合基于體素分析（voxel based analysis, VBA）和基于fixel 分析（fixel-based analysis, FBA）方法，計算兩組的DTI指標并進行統計分析，結果發現TLE 患者DTI 指標較健康被試存在廣泛改變，白質纖維束完整性受損，有助于TLE的診斷。

研究[17]表明，癲癇的發生發展過程并不局限在單一的腦區內，而是由多個腦區共同參與作用。因此，有研究[18]從網絡的角度出發對癲癇進行研究。Bonilha等[19]通過DTI的概率性纖維追蹤技術和基于圖論的網絡分析方法研究了MTLE患者的邊緣結構連通性，發現患者相關區域的纖維密度減少，邊緣網絡的纖維密度增加，證實了MTLE是一種網絡疾病，網絡變化可能有助于癲癇疾病的量化。張祎鳴等[20]利用概率性纖維追蹤技術獲得難治性癲癇患者腦默認網絡（default mode network,DMN）腦區間纖維束連接的FA和RD值，并構成DMN結構網絡，發現難治性癲癇患者的DMN 結構網絡的神經纖維整合性和連通性明顯下降，髓鞘受到破壞。DMN受損可能是導致難治性癲癇患者出現認知記憶障礙的重要原因。此外，有研究者[21]將擴散張量成像與機器學習相結合來研究癲癇，包括對癲癇的診斷以及致癇灶的定位。Lee等[22]評估了基于DTI的機器學習方法區分局灶性癲癇患者與健康對照組的可行性，以及患者對抗癲癇藥物的反應。若將常規DTI 測量和結構連接組圖譜相結合，將獲得更好的分類性能，這將有助于局灶性癲癇的診斷。

DTI 也常常和其他檢查技術聯合使用。如可以和功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）結合從功能和結構兩方面來研究癲癇，Liao 等[23]利用fMRI 和DTI技術，驗證了MTLE患者海馬硬化引起的DMN結構連接減少可能導致功能連接的下降。此外，劉兵艦等[24]將DTI與視頻腦電圖（video-electroencephalogram,VEEG）聯合，提高了MRI陰性癲癇的定位診斷準確性。

可見，DTI 有助于癲癇患者定側診斷，可反映患者白質纖維受損程度，發現組織結構微觀異常，可通過構建癲癇網絡來研究癲癇的病理生理機制，具有重要的應用價值。然而，DTI在癲癇上的應用也有其局限性[9]。首先，受磁共振設備的限制，其空間分辨率有待進一步提高。其次，進行神經纖維追蹤時，由于在每個體素內只確定一個纖維方向，無法對交叉纏繞的纖維束進行準確追蹤。另外，擴散梯度場的不均勻性及磁場切換時產生的渦流會產生偽影，使圖像失真，降低了定量分析的準確度。并且DTI 的測量準確性隨梯度方向的增多逐漸提高，而方向越多掃描時間也越長。

3 DKI

在真實人體中，由于組織結構復雜，細胞器和細胞膜對水分子擴散運動的限制等因素，水分子擴散呈非高斯分布，以高斯分布的單指數模型為基礎的DTI 難以獲得精準的組織結構特性。基于此，Jensen等[25]在2005年提出了DKI技術，其采用非高斯分布模型，在傳統DTI 成像公式中引入一個四階三維峰度張量，對擴散系數和峰度系數通過擴散信號進行雙指數擬合，從而量化水分子擴散偏離高斯分布的程度[26]，是對水分子擴散受限過程更高級的描述。

和傳統擴散成像技術（DWI、DTI）相比，DKI 能提供更多參數，對人體組織微觀結構的復雜狀態更敏感，能更準確地描述水分子擴散時的受限程度和不均質特性，真實地反映人體組織結構的病理變化，有助于在疾病早期進行定性診斷。已有研究表明，DKI 技術可為致癇灶的定位[27]、評估患者腦灰白質異常[28]提供重要幫助。

DKI 除了可以提供DTI 的參數以外，還包括了平均峰度（mean kurtosis, MK）、軸向峰度（axial kurtosis, AK）和徑向峰度（radial kurtosis, RK）等參數，組織內參數的變化可以反映組織結構的病理改變。MK是峰度在所有方向上的平均值，是DKI 技術最常用、最具特征性的參數。MK 越大，表示組織結構越復雜，非高斯分布的水分子擴散受限程度越大。與DTI 的指標相比，MK 的優勢在于不依賴于組織結構的空間方位，在大腦灰質白質中都可使用[29]。

DKI 技術發展至今，已在多種疾病的臨床診斷中被使用，最常應用于中樞神經系統疾病[30-33]，包括在癲癇中的應用[34]。母山等[35]使用DKI 技術研究特發性全身性癲癇（idiopathic generalized epilepsy, IGE）患者腦白質細微結構的改變，并將腦白質DKI 參數與癲癇患者生活質量評分進行相關性分析，結果發現IGE 患者存在多個不對稱腦白質纖維束細微結構的改變，部分腦白質DKI 參數與評分具有相關性。但由于樣本量較少，需進一步證實結果的可靠性。MRI陰性TLE患者的白質微結構發生改變，但常規MRI 無法檢測到這種變化[36]。龔霞蓉等[37]研究了DKI 技術對常規MRI 陰性TLE 的診斷價值，發現DKI能夠發現患者早期腦組織微結構的改變，表明DKI比常規MRI技術具有更高的敏感性。

DKI技術常常結合深度學習方法實現疾病的分類和診斷。Gaizo等[38]基于MD、FA和MK，使用機器學習方法對內側TLE進行分類和預測。結果表明，DKI對于擴散呈非高斯分布的復雜纖維區域的微結構異常檢測，比DTI更加敏感，這與前人的研究結果保持一致。Huang等[27]基于卷積神經網絡（convolutional neural network, CNN）與支持向量機（support vector machine,SVM）結合的方法提取海馬區域的DKI 參數特征并進行特征分類，進一步提高了分類的準確率，有助于癲癇灶的識別和定位。Li等[39]采用相同的機器學習方法，不同的是對海馬區域的峰度張量進行分類，獲得了更高的分類準確率，提高了癲癇灶定位的準確性。DKI可以對TLE中這種微結構異常實現準確分類，表明DKI圖像可以作為臨床中進行癲癇診斷的生物標志物。此外，Liu 等[40]聯合DKI 技術和基于靜息態fMRI 的局部一致性（regional hemodynamic, ReHo）分析方法，研究了原發全面強直陣攣性癲癇（idiopathic generalized epilepsy with generalized tonic colonic seizure, IGE-GTCS）患者大腦灰質活動異常和白質結構變化。

可見，DKI對于癲癇引起的大腦微觀結構的改變具有更高的敏感性和識別準確度，這就使DKI 對于癲癇微觀病灶的識別更具優勢。然而，當前DKI 技術在癲癇的臨床應用中也存在一些限制[41]。例如，DKI所需的b值較傳統DWI要高，圖像信噪比隨b 值升高而降低，關于b 值的選擇尚缺乏統一的標準，同時多b值掃描也會增加掃描時間，不利于臨床廣泛使用。

4 DSI

DTI假設每個體素內只有一個高斯擴散小室，信號衰減符合單指數衰減模式，由于算法的不足和空間分辨率不足，部分容積效應突出，單個體素內有多種纖維或纖維交叉的可能性，無法精確追蹤出白質內的交叉纖維[9]。

2005 年，Wedeen 等[42]首先提出DSI 技術，有效地彌補了DTI算法的不足。它不依賴任何擴散信號模型，而是利用概率密度函數（probability density function, PDF）描述擴散運動完整的空間分布，以優異的角分辨率精確辨別出局部復雜交錯的纖維走行，精確顯示出人腦三維腦白質結構，揭示出生物組織的微觀結構，更好地指導臨床外科手術。

DSI能夠更準確地描繪復雜的纖維結構，有助于提高對癲癇灶定位的準確性。TLE會伴隨著海馬苔蘚纖維出芽[43]，并且這一特征與TLE 的發作頻率和嚴重程度高度相關。Kuo 等[44]提出了平均擴散率（mean diffusivity, MSL）和擴散各向異性（diffusion anisotropy, DA）兩個DSI指標，在癲癇大鼠模型中，研究了擴散特性與海馬苔蘚纖維出芽嚴重程度之間的相關性，在海馬不同亞區觀察到不同的相關性，結果與以往的報道一致。該研究指出，利用DSI 指標，可以對海馬纖維結構進行縱向隨訪，有助于闡明TLE的病理生理學機制。

Alia等[45]借助DSI技術構建感興趣腦區結構連通性矩陣，研究右側TLE和左側TLE患者的網絡特性，發現單側TLE的網絡拓撲效率與對照組相比降低，且右側TLE和左側TLE表現出不同的特征，有助于了解癲癇的病理機制。TLE常在大腦半球間傳播[46]，對于人類來說，電生理學證實的傳播軌跡仍不明確，而DTI技術受限于角分辨率，無法充分評估皮質區域。Wei等[47]利用DSI技術對來自人類連接組計劃（Human Connectome Project,HCP）的842 名受試者雙側TLE 潛在的傳播路徑進行了可視化，明確了雙側顳葉之間的連接軌跡，結果有助于了解TLE 大腦半球間傳播的機制，指導TLE的治療。

DSI的技術優勢是以優異的角分辨率對交叉纖維進行更精確的顯示，大多研究都圍繞白質纖維的精確可視化進行。此外，也可以借助DSI的參數進行疾病的研究，主要參數為廣義分數各向異性（generalized fractional anisotropy, GFA），反映了組織內水分子擴散方向的差異性，可以用來判斷軸突或者髓鞘的完整性[48]。當前使用DSI參數進行癲癇的研究較少，原因可能是DSI使用單一定量指標GFA，這對疾病的檢測是不全面的。

與DTI 相比，DSI 掃描方向數更多，相應的掃描時間也更長，同時要求高b值，但b值過高會導致圖像信噪比過低，限制了其在臨床上的應用。有研究使用并行成像技術和簡化編碼方案來縮短DSI的成像采集時間[49-50]，有助于DSI的推廣使用。

5 其他DWI相關技術

除了以上幾種DWI技術以外，還有一些DWI衍生技術也在癲癇的診斷和研究中得到了部分應用，如高角分辨率擴散成像（high angular resolution diffusion imaging, HARDI）、神經突方向離散度和密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging,NODDI）等。

HARDI 在DTI 基礎上利用球面采樣模型采集更多梯度方向、更大b 值的擴散加權信號，能夠較準確地解決纖維束交叉的問題。Shah 等[51]基于HARDI 和顱內腦電圖（intracranial electroencephalogram, iEEG）數據對患者癲癇發作和傳播時的結構和功能耦合關系進行研究，揭示了與癲癇發作動力學有關的病理生理過程。Yang等[52]采用高場MRI 和概率性HARDI纖維追蹤評估兒童癲癇手術中腦白質纖維束移位，發現其具有較高的敏感度和準確度。

NODDI 是DWI 技術的擴展，可用于量化軸突和樹突微觀結構的復雜性，對腦組織微結構的變化更敏感，彌補了DTI和DKI的局限性。Winston等[53]利用NODDI 技術發現TLE 患者灰質和白質擴散率的變化主要與神經軸突密度減少有關。Sone等[54]使用NODDI研究伴有和不伴有海馬硬化TLE患者的軸突密度和離散度，認為NODDI比其他擴散指標敏感度更高。Karin等[55]研究TLE患者功能和結構語言網絡的關系，使用fMRI進行功能語言網絡的分析，使用DTI和NODDI進行結構語言網絡白質連接的分析，證明了TLE患者存在功能和結構語言網絡損傷。

以上兩種技術分別在研究癲癇患者大腦纖維連接和更加微觀的軸突樹突結構上具有優勢。但目前這兩種技術都對設備的軟硬件配置要求較高，并且因為需要采集更多方向因而掃描時間也更長，圖像的后處理也相對較為煩瑣，這些都在一定程度上限制了其在臨床上的廣泛應用。

6 總結和展望

癲癇患者由于神經元異常放電，大腦中存在著組織結構損傷和微環境的改變，進而影響水分子的擴散。磁共振DWI技術能夠測量水分子的擴散來反映組織微觀結構變化，從而反映疾病的狀況，有助于癲癇的診斷和治療。各種DWI 技術在癲癇疾病中應用的同時也有各自的局限性。今后，對于DWI各種技術的研究仍將圍繞發展硬件設備、縮短掃描時間、普及臨床應用等方面進行。我們相信，隨著硬件設備的發展，各類擴散成像技術將更廣泛地應用于癲癇和其他全身疾病的診斷、評估和治療中，為人類的健康造福。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。