多模態磁共振成像技術在膠質母細胞瘤與腦轉移瘤診斷與鑒別診斷中的研究進展

郝之月，高陽，吳瓊

作者單位：內蒙古醫科大學附屬醫院影像診斷科，呼和浩特 010050

膠質瘤是中樞神經系統最常見的原發性腫瘤，其中膠質母細胞瘤（glioblastoma,GBM）更是以生長速度快及侵襲性強等特點嚴重地影響了患者的生活質量和生存周期[1]。GBM 在常規MR 圖像上常表現為不規則、花環樣的明顯強化，中心多有囊變壞死，伴大片瘤周水腫。但在某些特定情況下，這部分患者與腦轉移瘤（brain metastases,BMs）患者的鑒別存在難點，如全身綜合性評估后卻無原發腫瘤發現者[2]。這兩種病變往往對應著不同的臨床治療手段及生存預后，無創且準確的鑒別診斷具有重要意義。

常規MRI 已逐漸不能滿足臨床的實際需要。隨著MRI 技術的不斷革新，磁共振灌注成像（perfusion weighted imaging,PWI）、擴散MRI（diffusion MRI,dMRI）等多種功能MRI（functional MRI,fMRI）技術有望提高GBM與BMs鑒別診斷的準確性。本文就多模態MRI在GBM與BMs鑒別診斷的應用價值進行綜述。

1 GBM與BMs診斷與鑒別診斷的MRI研究現狀

1.1 動態磁敏感對比增強灌注成像

動態磁敏感對比（dynamic susceptibility contrast,DSC）增強灌注成像是診斷顱內占位最常用的灌注技術，經靜脈注射釓對比劑作為示蹤劑，監測對比劑在受檢組織中的動態變化，并通過定量參數反映病變新生血管程度及血管通透性，進一步獲取組織微循環的病理生理信息。

Askaner 等[3]研究發現，在腫瘤實質強化區，GBM 與BMs 之間的相對腦血容量（relative cerebral blood volume,rCBV）差異無統計學意義。Lee 等[4]從GBM 與BMs 實質區的灌注曲線中推導出信號恢復百分比（percentage signal recovery,PSR）以鑒別兩種病變，但差異仍無統計學意義。結果表明腫瘤實質區的各灌注參數難以有效鑒別兩種疾病。這可能是因為兩種病變的實質強化區均存在大量新生毛細血管，血管通透性也相似，因此多表現出類似的灌注模式。

在進一步水腫分層的研究中，Aparici等[5]發現，GBM與BMs的rCBV 與相對腦血流量（relative cerebral blood flow,rCBF）為鑒別兩種病變提供了可靠依據，且GBM 水腫區的各灌注參數呈梯度改變，這與She等[6]的研究結果一致。這一現象支持血管源性水腫與浸潤性水腫假說[7]。即BMs 多由于內部或周圍的毛細血管滲漏形成單純的血管源性水腫，而GBM 的瘤周區因含有腫瘤細胞和腫瘤血管生成導致的高血管化區域，形成浸潤性水腫。

DSC 無法捕獲時間-信號強度曲線的動態信息，對腦腫瘤的準確診斷存在不足。Park 等[8]將自動編碼器應用于時間-信號強度曲線以獲得代表性的時間模式，隨后通過卷積神經網絡學習這些模式，實現了GBM 與BMs 的有效鑒別。同期，有學者通過對時間-信號強度曲線中感興趣區內所有體素進行分析，得出了類似的結論[9]。

關于灌注參數實用性的研究，各位學者持不同的看法。多位學者[10-11]在GBM、BMs 及原發性中樞神經系統淋巴瘤的鑒別研究中發現，瘤周區的相對信號恢復百分比（relative percentage signal recovery,rPSR）用于鑒別的準確性低于rCBV；這與Mangla 等[12]的結果相矛盾。DSC 參數的獲取受多種因素的影響，血腦屏障的破壞會導致對比劑外滲到細胞外間隙，測量得到的rCBV并不可靠[13-14]。預加載對比劑有助于減輕這些泄漏影響，但會影響PSR測量的準確性[15-16]。DSC各參數鑒別的實用性值得深入探討，提示未來還需更大規模的研究。

1.2 動態對比增強MRI

與DSC 不同，動態對比增強（dynamic contrast enhanced,DCE）-MRI不依賴于血腦屏障的完整性，且空間分辨率更高，對磁敏感偽影的敏感性也更低。DCE-MRI 通過藥代動力學模型定量獲得組織的灌注參數與滲透參數，可無創地提供腫瘤血流動力學特征。

Lu 等[17]研究發現，腫瘤實質區的各參數在兩種病變中差異無明顯統計學意義，這與馮夢薇等[18]研究結果類似。然而在同期的研究中，Bazyar等[19]認為，實質區血漿體積分數（fractional volume of the intravascular compartment,Vp）平均值有助于區分GBM 與BMs。兩者結論的不一致可能是因為GBM 與BMs 的實質區通常伴有囊變壞死和血管增生，正常的實質微結構已發生扭曲，影響了參數的可靠性。

Tupy 等[20]進一步在瘤周區研究發現，GBM 組與BMs 組之間的容積轉移常數（volume transfer constant, Ktrans）差異有統計學意義。Ktrans代表對比劑在血漿和細胞外血管外空間之間的轉運速率，GBM 中存在大量迂曲排列的小血管，使得血液流動緩慢，這可能造成了兩種病變內對比劑轉運速度的不同。多位學者[20-21]分析時間-信號強度曲線下的初始面積（initial area under the contrast-uptake curve, iAUC）發現，不論在實質區還是瘤周區，曲線的形態學特征均可區分高血管性的GBM 和低血管性BMs，并且與Ktrans值相比，iAUC 能更好地反映腫瘤的藥代動力學變化，這為DCE 鑒別兩種病變提供了新的研究思路。單一的DCE-MRI 對于患者的精確診斷仍然不夠，未來應結合多種手段來提高診斷效率，完善診療過程。

1.3 磁共振擴散張量成像

磁共振擴散張量成像（diffusion tensor imaging,DTI）假設組織的水分子擴散呈高斯分布，利用擴散張量描述組織內各方向上水分子的擴散程度。常用的DTI 參數各向異性分數（fractional anisotropy,FA）可反映水分子在擴散主方向上的擴散程度，平均擴散率（mean diffusivity,MD）反映體素內水分子擴散的平均程度，與組織內水含量的多少有關。

既往研究發現[22-24]，GBM與BMs實質區的FA及MD差異無統計學意義；但瘤周水腫區的FA與MD是鑒別兩種病變的可靠依據。然而，有學者提出了不同的看法[25-26]，研究發現GBM 腫瘤實質區的FA顯著高于BMs，這可能是因為GBM的腫瘤細胞產生大量特異性細胞外基質，作為細胞粘附和遷移的成分，這些分子在細胞外基質中聚集，導致高度各向異性。Skogen 等[24]在DTI的衍生參數上利用紋理分析對兩種病變實現了有效鑒別，Samani等[27]基于深度學習的方法進一步佐證了這一結論。

Holly等[28]首次利用DTI體積纖維束造影鑒別GBM和BMs，發現GBM 瘤周水腫區的纖維束總數和束密度均顯著高于BMs。轉移性病變隨血液入侵并取代部分白質纖維束，同時導致周圍腦組織出現大量血管源性水腫，從而導致更嚴重的白質破壞，這可能是BMs水腫區的纖維束及束密度明顯低于GBM的原因。但此研究仍存在一定局限，如入組的GBM患者的腫瘤體積均大于BMs患者，可能會導致束密度的變化。因此，對于DTI體積纖維束造影能否有效鑒別GBM與BMs還有待進一步研究。

1.4 血氧水平依賴fMRI

血氧水平依賴fMRI（blood oxygen level dependent fMRI,BOLD-fMRI）利用內源性血紅蛋白作為對比劑，基于神經活動時T2 加權像的信號變化，顯示大腦功能活動并獲得腦組織的生理病理信息。

Heynold 等[29]對20 位GBM 患者以及13 位BMs 患者進行定量BOLD-fMRI 以及灌注成像，并通過后處理軟件計算得到感興趣區的磁共振生理標記圖。研究表明，在腫瘤的實質強化區，GBM 的新生血管活性與氧代謝率更高，這與GBM 的高度侵襲性以及高細胞密度有關[30]。在瘤周水腫區，GBM的微血管灌注、新生血管活性以及組織氧張力更高，這可能是因為GBM 水腫區存在腫瘤細胞浸潤和微血管增生以維持高代謝需求，而BMs水腫區為單純的血管源性水腫，會對毛細血管形成局部壓迫，導致灌注減低[31]。BOLD-fMRI的信號強度與神經系統的活動以及由此產生的血流變化有關。腦腫瘤的占位效應以及腫瘤生物學相關因素，如腫瘤內毛細血管密度、腫瘤內的動靜脈分流以及腫瘤的氧攝取指數等都可能影響BOLD-fMRI 的信號變化，進而對BOLD-fMRI 在腦腫瘤的準確診斷與鑒別診斷產生影響[32]。目前關于BOLD-fMRI在GBM與BMs鑒別診斷中的研究較少，未來還需更大規模的前瞻性研究對此結果進行驗證。

以上各項研究表明，多模態MRI 技術作為鑒別GBM 與BMs的非侵入性檢測方法為患者及臨床醫生選擇治療方案和評估預后提供了可靠依據。并且進一步發現，由于兩種病變水腫形成機制的差異，瘤周水腫區的各參數在鑒別時診斷效能更高。基于fMRI的影像組學在鑒別GBM與BMs中展示出獨特的優勢。但仍存在一些問題有待解決，如手工繪制感興趣區造成研究的主觀性太強從而產生測量誤差，未嚴格限制BMs原發病灶的組織類型等，提示在今后的研究中需規范研究過程，聯合使用多種成像技術為兩種疾病的鑒別診斷提供更加全面的信息。

2 GBM與BMs診斷與鑒別診斷的MRI研究進展

2.1 平均表觀傳播擴散MRI

為獲取更精細的纖維束成像，有學者提出了擴散頻譜成像（diffusion spectrum imaging,DSI）[33]。平均表觀傳播擴散MRI（mean apparent propagator-MRI, MAP-MRI）是基于DSI推導出的一種新的空間數據采集分析模型，提供了多個定量參數，可進一步描述神經纖維的幾何結構特征與空間走形規律[34]。

已有學者采用MAP-MRI 在膠質瘤分級[35]、預測分子基因型[36]、評估膠質瘤誘發的運動性癲癇患者的皮質脊髓束結構完整性[37-38]等多個方面進行了研究，但在膠質瘤診斷與鑒別診斷方面，相關研究還有待開展。Sun 等[39]對40 位彌漫性膠質瘤的患者進行MAP-MRI 發現，隨著膠質瘤級別升高，q-空間逆方差（q-space inverse variance, QIV）和均方位移（mean squared displacement, MSD）呈下降趨勢，而返回軸概率（return-to-axis probabilities, RTAP）和返回原點概率（return-to-origin probability, RTOP）呈升高趨勢。膠質瘤的微觀結構隨著腫瘤級別的增加變得更加復雜，細胞密度更高、核異型性明顯，腫瘤新生血管、囊變壞死及出血更加常見。QIV對于擴散受限的組織成分變化程度較為敏感，因此更高級別的膠質瘤的QIV較低。RTOP代表水分子在實驗擴散過程中按時回到原點的距離，RTAP 與返回平面概率（return-to-plane probabilities,RTPP）分別為水分子回到代表主要擴散方向的軸向與徑向的概率。RTAP 和RTOP 隨著腫瘤級別的增加而增加，這表明惡性程度更高的膠質瘤中的水分子更有可能回到起始位置，擴散更受限。然而RTPP 在不同級別的膠質瘤中沒有顯著差異，這可能與軸突直徑、髓鞘的堆積和數量有關[40]。同時他們發現，在異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase, IDH）野生型膠質瘤中，MSD 顯著降低，而RTOP、RTAP和RTPP顯著升高。這可能是因為IDH野生型膠質瘤的腫瘤新生血管明顯，腫瘤實體部分細胞密度更高，因而具有更強的侵襲性，擴散受限更明顯[41-42]。有學者[43]利用五種擴散成像技術鑒別GBM與BMs發現，MAP-MRI的最佳鑒別參數為腫瘤實質區的MSD，但并非五種擴散技術中診斷效能最高的參數。

MAP-MRI需要較長的采集時間才能獲得足夠的三維擴散空間樣本，同步多層切片技術（simultaneous multi-slice,SMS）通過同時激勵多個切片并使用數學模型分離混疊切片可縮短數據采集時間，但該數學模型可能導致MAP-MRI的參數估計產生偏差，在一定程度上限制了其在臨床工作中的應用。MAP-MRI能否有效鑒別GBM與BMs未來還需更多研究進行佐證。

2.2 神經突定向擴散與密度成像

微結構成像被認為主要由兩種理論模型構成，即分別以DSI及神經突定向擴散與密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging,NODDI）為代表的信號模型與隔室模型。信號模型是將每個體素視為單一隔室，在dMRI毫米級的成像分辨率上進行模型重建，以獲得微米級的微觀結構特征，但其模型指標僅代表由信號特征推測出的組織特征，并無實際生理意義；而隔室模型是將體素中的信號視為多個隔室共同作用的結果，通過對目標組織進行生物物理建模，直接獲取組織微觀結構特征與dMRI信號之間的關聯，即每個隔室對應于不同細胞成分的擴散情況。

2012年Zhang等[44]提出了NODDI，這是一種包括神經突內、神經突外和腦脊液三種隔室的微觀結構模型。三個隔室中水分子擴散互不影響，經后處理可獲得獨立的定量MRI參數：神經突內體積分數（intracellular volume fraction, Vic）、神經突外體積分數（entracellular volume fraction,Vec）及腦脊液體積分數（isotropic volume fraction,Viso），參數間的關系：Vic+Vec+Viso=1。NODDI可同時描述灰質與白質內的微觀結構特征，并且將腦脊液作為單獨的隔室分離出來，有效提高了參數的生理特異性[45]。

到目前為止，運用NODDI技術鑒別GBM與BMs的研究較少。Kadota等[46]在兩種病變的腫瘤實質區進行NODDI掃描，未發現任何參數的差異，這與Mao等[43]結論相悖。進一步在瘤周區發現，GBM的Vec顯著高于BMs，推測Vec圖上的高信號與沿纖維束侵入的腫瘤細胞有關。NODDI在描述含有高度分散和交叉的軸突的結構時精確度不高，這可能導致了各研究結果的差異。現有微結構成像模型的不足促進了dMRI技術向更好的成像質量以及更加簡便高效的數據采集性能方向發展。

2.3 擴散微結構成像

灰質與白質中存在大量神經軸突以及樹突，這些結構介于細胞等微觀結構以及灰白質等宏觀結構之間，稱為介觀結構。現有的擴散模型多致力于獲得清晰的介觀結構以評估微觀結構特征，但受到采集時間冗長、模型穩健性差等因素影響，在臨床應用中存在障礙。現有學者提出擴散微結構成像（diffusion microstructure imaging,DMI）[47]，可以將微觀結構特性從介觀結構的影響中分離出來，避免重建介觀結構。DMI 是類似于NODDI的一種三室模型，它利用貝葉斯估計器的監督機器學習代替原有的經典擬合方式，提高了模型定量估計的穩健性以及成像速度。

DMI已用于多種白質病變的診斷，有研究表明，DMI在研究特發性正常壓力腦積水患者腦室周圍白質的改變[48]和顳葉癲癇[49]時存在重要意義。Würtemberger 等[50]使用DMI 對19 例GBM和17 例BMs 患者進行檢查，在瘤周水腫區測量發現，與GBM 相比，BMs的自由水分數（free water/CSF volume fraction,V-CSF）顯著增加，軸突內體積分數（intra-axonal volume fraction,V-intra）和軸突外體積分數（extra-axonal volume fraction,V-extra）顯著降低。參數的改變符合組織病理學關于兩種病變瘤周水腫的研究[51]。

DMI 在GBM 與BMs 的鑒別診斷中顯示出較好的診斷效能，但尚未有研究將該模型與其他擴散模型進行比較，對于其在臨床中的應用價值尚不明確。

3 小結與展望

綜上所述，多模態MRI技術可用于鑒別GBM與BMs，且往往聯合使用展現出更高的診斷效能。但目前的各種fMRI在腦腫瘤的準確診斷與鑒別診斷上還存在一定的不足，如各研究機構的機器與掃描參數無統一標準，各項研究納入的總體病例數相對較少等。隨著更多相對完善的模型不斷問世，新的嘗試與探索可能會展現出更好的臨床應用價值。結合fMRI的影像組學在鑒別GBM與BMs時體現出了較好的發展前景，但相關研究較少，對于在常規臨床工作中的應用存在一定挑戰。

IDH的突變與GBM患者的治療方案、生存預后有緊密聯系。目前，僅個別研究在GBM與BMs鑒別診斷中考慮到GBM的基因型突變的影響，這提示未來的研究需對GBM患者的來源進一步細分，提高研究的可靠性。此外，部分癌癥患者可能罹患與原發病灶無關的新的惡性腫瘤，此時在顱內發現的BMs并不能明確轉移來源，無法實現精準治療而影響患者生存期。不同來源的BMs在常規MRI序列上往往表現出類似的影像特征，提示未來多模態MRI可在預測多發癌癥患者腦轉移的組織來源投入更多研究，為臨床工作提供便利。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。