智能手機應用軟件檢測新生兒黃疸的研究進展

駱波 張園園

新生兒黃疸是指新生兒期膽紅素代謝異常引起血清膽紅素濃度升高，導致皮膚、黏膜、鞏膜等黃染，是新生兒期最常見的表現之一，可見于50%足月兒和80%早產兒。新生兒黃疸通常分為生理性和病理性黃疸。輕度生理性黃疸對機體可能有益，但嚴重的病理性黃疸可導致新生兒膽紅素腦病，造成慢性永久性腦損傷，遺留手足徐動、聽力喪失、腦性癱瘓和智力發育障礙等后遺癥。盡管可采用經絡穴位按摩［1］、微生態制劑、肝酶誘導劑、藍光照射和外周動靜脈同步換血［2］等方法治療新生兒黃疸，但膽紅素腦病在我國并不罕見。一項全國性多中心流行病學調查共報告膽紅素腦病348例，約占收治患兒總數的4.8%；隨訪223例膽紅素腦病患兒中，42.2%留有后遺癥，16.1%死亡［3］。

新生兒膽紅素腦病可防不可治，一旦發生將給家庭和社會帶來沉重負擔。SURESH等 ［4］根據美國疾病控制與預防中心公布的數據，估計每例慢性膽紅素腦病的終身花費約90萬美元。因此，及早篩檢出高膽紅素血癥新生兒對膽紅素腦病的防控至關重要。近年來，在大數據、云計算和人工智能技術的支撐下，智能手機應用軟件（APP）自動拍照檢測膽紅素值（automated image-based bilirubin，AIB）已成為現實。新型冠狀病毒肺炎疫情期間，MA等［5］借助“新生兒黃疸移動監護”APP成功實現了新生兒黃疸的互聯網遠程隨訪，其操作簡便、結果可靠、廉價無創，可實時動態遠程監測新生兒黃疸變化，尤其適合出院后隨訪。現就智能手機APP檢測新生兒黃疸的研究進展綜述如下。

1 APP簡介

迄今，國際上用于檢測新生兒黃疸的智能手機APP主要有3款。2014年，美國華盛頓大學的DE GREEF等［6］率先開發了一款名為“BiliCam”的新生兒黃疸篩查APP。該APP以標準化的方式獲取包含顏色校準卡的新生兒皮膚圖像，通過互聯網將圖像數據傳輸到計算機服務器，再進行數字圖像分析，測定來自校準卡以及新生兒皮膚區域的紅色、綠色和藍色像素值；收集大量新生兒樣本數據（如胎齡、日齡、像素值、TSB等），建立一種穩健的圖像數據轉換算法。檢測流程如下：首先，在新生兒胸骨皮膚上粘貼一張6 cm×6 cm大小的顏色校準卡（一種空心正方形的改良Macbeth顏色檢查器）；然后開啟APP，當屏幕上顯示的紅色方塊與校準卡對齊且光線充足時，手機攝像頭自動捕獲圖像，分別在3個不同距離拍攝閃光和無閃光胸骨皮膚圖像6張并發送到服務器；后者根據特定算法得出TSB。該APP減少了環境光線的影響，檢測精度較高，但操作繁瑣，耗時較長。

申田等［7］研發的“哪吒保貝-新生兒黃疸移動監護”APP與“BiliCam”頗有相似之處。該APP采用機器學習方法對大量圖像數據及其屬性（該圖像對應新生兒的TSB）進行分析，得到兩者之間的聯系規律，并利用此規律對新的圖像數據進行計算，預測TSB。其中，機器學習由兩部分組成：離線監督訓練和在線智能檢測；離線訓練包括提供訓練圖像和其屬性，提取圖像特征，生成智能檢測算法三部分；在線智能檢測包括輸入待檢測圖像，提取該圖像特征，計算得到該數據對應的TSB。通常選取新生兒前額、面頰和胸骨3處皮膚為檢測點，上置專用比色卡，APP分別完成自動拍照檢測AIB。該APP操作簡單，耗時短，能預警黃疸風險等級，但無法消除環境光線的影響，檢測精度相對較低。

LEUNG等［8］另辟蹊徑，提出了一種利用鞏膜黃度篩查新生兒黃疸的新技術。首先拍攝新生兒眼睛的數碼照片，以尼康（Nikon）的NEF格式保存，然后使用尼康的ViewN X2軟件轉換成TIF格式，利用數學軟件Matlab對圖像進行處理，并分析鞏膜的顏色像素值，以預測TSB水平。隨后，MARIAKAKIS等［9］推出了一款名為“BiliScreen”的智能手機APP，通過眼睛照片來評估肝臟胰腺病患的TSB。最近，OUTLAW等［10］介紹了鞏膜結膜膽紅素（scleral-conjunctival bilirubin，SCB）概念。在智能手機屏幕充當閃光燈情況下，使用前置攝像頭拍攝閃光和無閃光配對圖像，以抵消環境光的影響，從而提高了檢測精度。該技術不依賴顏色校準卡，無需接觸新生兒，不受皮膚色素的影響，但可操作性低，精度亦不及“BiliCam”。

2 AIB的準確性

國內外多數學者認為AIB估算TSB的準確性不劣于TcB。黃迪等［11］研究179例胎齡（36.2±2.1）周，出生體質量（2871±735）g的黃疸新生兒，發現AIB與TSB的差的絕對值（|AIB-TSB|）與TcB與TSB的差的絕對值（|TcB-TSB|）之差的均值為0.77 mg/dL（1 mg/dL=17.1 μmol/L），95% CI為0.60～0.95 mg/dL；AIB與TSB有較高的相關性（r=0.788），直線回歸方程為TSB=0.755AIB+3.591（r2=0.615）；Bland-Altman分析提示二者有較強的一致性［96.4%（238/247）的樣本落在95%的一致性區間（-4.75～5.71 mg/dL）內］。楊波等［12］納入194例黃疸新生兒（胎齡≥35周）及早期嬰兒（日齡≤60 d）進行前瞻性研究亦得出相似結論，全數據AIB的準確性不劣于TcB（|AIB-TSB|與|TcB-TSB|差值的均值為0.77 mg/dL，95% CI為0.63～0.91 mg/dL）；AIB與TSB有較好的相關性（r=0.824）和一致性［96.5%（276/286）的樣本落在95%的一致性區間內］。挪威的一項橫斷面前瞻性研究共納入日齡≤15 d足月新生兒302例，測定TSB、TcB和AIB分別為（201±75）μmol/L、（185±70）μmol/L和（203±73）μmol/L，AIB-TSB平均差值為-0.2 μmol/L；Pearson's相關性分析得出，AIB與TSB的相關系數為0.84（95% CI：0.79～0.88），AIB與TcB的相關系數為0.81（95% CI：0.76～0.85），TcB與TSB的相關系數為0.91（95% CI：0.88～0.93）；Bland-Altman圖 顯 示AIB與TSB有較強的一致性［96%（290/302）的樣本落在95%的一致性區間內］；AIB預測TSB＞250 μmol/L的AUC為0.925，敏感性為100%，特異性為69%；若將臨界值設為225 μmol/L，則敏感性下降至87%，特異性提高至77%［13］。TAYLOR等［14］對530例生后（75.2±28.9）h的新生兒進行研究發現，AIB和TSB之差（AIB-TSB）為（0.01±1.8）mg/dL，兩者的相關系數為0.91（95% CI：0.89～0.92）；同時測定其中331例新生兒的TcB，TcB-TSB的差值為（0.51±1.8）mg/dL，TcB和TSB的相關系數為0.91（95% CI：0.89～0.93）；AIB和TcB鑒別Bhutani列線圖高危區TSB水平新生兒的敏感性分別為84.6%和81.3%，特異性為75.1%和82.6%，AUC為0.95和0.92；鑒別TSB≥17 mg/dL新生兒的敏感性均為100%，特異性分別為76.4%和75.1%，AUC為0.99和0.95；結果表明AIB的準確性甚至優于TcB。

個別研究顯示AIB的準確性稍遜于TcB。RONG等［15］共納入215例足月和晚期早產兒，全部數據顯示AIB（197± 51）μmol/L和TcB（194±69）μmol/L與末梢血總膽紅素值（total bilirubin，TB）（191±65）μmol/L差異無統計學意義；Bland-Altman分析提示AIB與TB、TcB與TB有很強的一致性（96%、97%）；線性回歸分析顯示AIB與TB、TcB與TB呈正相關（r2=0.593、0.771）；AIB和TcB診斷新生兒高膽紅素血癥的AUC分別為0.743和0.893，敏感性為82%和86%，特異性為60%和82%。

3 AIB的影響因素

3.1 環境光線 AIB估算TSB的準確性易受環境光線的影響。黃迪等［11］分別在白天明亮的自然光環境中和夜間光照充足的熒光燈下檢測AIB，發現白天AIB與TSB的相關性（r=0.924）、一致性（98.4%）均明顯好于夜間（r=0.727、87.5%）。OUTLAW等［10］采用兩種SCB模型獲得37例新生兒的SCBJECI和SCBXY，Pearson's相關性分析顯示，在不扣除環境光線影響情況下SCBJECI和SCBXY與TSB的相關系數僅為0.38和0.56，而扣除環境光線影響后相關系數達到0.70和0.75。有學者借助3D打印盒屏蔽環境光線，用“BiliScreen”進行膽紅素篩查，結果顯示AIB與TSB的Pearson相關系數為0.89，平均誤差為-0.09±2.76 mg/dL［9］。MUNKHOLM等［16］納入胎齡＞35周、日齡1～14 d的白人新生兒64例，用iPhone 6智能手機直接或裝配皮膚鏡（一種用于觀察皮膚色素的儀器，能提供恒定光源、屏蔽環境光線、固定攝像頭與皮膚的距離）獲取眉心皮膚圖像，比較每幅圖像的紅、綠、藍色度與TSB水平，結果發現只有皮膚鏡下綠、藍色度與TSB相關（r=0.59和0.48）。綜上，排除環境光線的干擾可提高AIB的準確性。

3.2 光療 楊波等［12］用不透光圓形貼片遮蓋新生兒前胸再光療，分別測定光療前、光療停止后0 h和12～24 h遮蓋部位的AIB和TSB，分析得出光療前亞組AIB與TSB的相關性、一致性優于其他亞組，|AIB-TSB|大于其他亞組；但該研究未進一步分析暴露部位AIB與TSB的差異及相關性。而RONG等［15］報道，無論是否接受光療，AIB與末梢血TSB的差異無統計學意義；但該研究未提供光療停止后時間及是否采用不透光貼片等重要信息。光療使皮下組織膽紅素的下降程度大于血膽紅素，據此推測，暴露部位的AIB很可能低于TSB，后續應設計更加嚴謹的研究方案探索光療對AIB的影響。

3.3 膚色（種族） 皮膚中含有的多種生色團（如黑色素、血紅蛋白、膽紅素和β-胡蘿卜素等）能吸收可見光，且吸收波段具有波長選擇性，故皮膚圖像屬性將受其影響。研究表明，白種人、非裔美國人、西班牙裔和亞裔美國人新生兒AIB與TSB的相關系數分別為0.92、0.90、0.91和0.88［14］；可見，不同膚色新生兒AIB與TSB的相關性存在差異。AUNE等［13］在數學模型中納入皮膚黑色素為參數，結果顯示，白種人新生兒AIB與TSB的相關系數（r=0.87）明顯高于非白種人（r=0.75）；但該研究中非白種人新生兒僅占20%。對于不同膚色（種族）的新生兒，采用分層非均勻的人體皮膚光譜反射模型［17］，或許能最大程度優化圖像質量，提高AIB的可靠性。

3.4 智能手機及其APP類型 不同智能手機內置攝像頭的物理參數、APP圖像處理能力和運算法則不盡相同，AIB的準確性難免受其影響。研究表明，iPhone 6手機AIB與TSB的相關性（r=0.821）和一致性（96.4%）優于OPPO R11（r=0.766、94.5%）及華為Mate 8（r=0.769、94.5%）［11］。據現有研究，“BiliCam”性能優于“ BiliScreen”，而“ BiliScreen”優于“哪吒保貝”［9，11，14］。采用iPhone 6手機和“BiliCam”APP檢測黃疸或許更可靠。

3.5 黃疸程度 楊波等［12］按TSB水平分成≤10 mg/dL、＞10～20 mg/dL和＞20 mg/dL三亞組，研究發現＞10～20 mg/dL亞組AIB與TSB的相關性、一致性優于其他亞組，TSB＞20 mg/dL時|AIB-TSB|明顯大于其他亞組。黃迪等［9］研究表明，AIB預測TSB＞10 mg/dL、＞15 mg/dL、＞20 mg/dL的AUC分別是0.94、0.89、0.84，敏感性分別為93%、75%、50%，特異性分別為85%、87%、88%。可見，AIB最適合于中度黃疸的篩查，而這部分新生兒恰恰是重點監測對象。

3.6 新生兒胎齡和日齡 RONG等［15］按胎齡將研究對象分為足月兒組148例和早產兒組67例，研究發現足月兒AIB與末梢血TB比較無統計學差異，二者相關性r2=0.628，而早產兒AIB高于末梢血TB，二者相關性r2=0.504；再按日齡＜3 d、3～7 d、＞7 d將研究對象分為3組：日齡＞7 d組AIB比末梢血TB高，另兩組AIB與末梢血TSB無統計學差異。雷學維等［18］分別測定80例新生兒生后1、3、5、7 d時AIB和末梢血TSB，兩者比較差異無統計學意義。楊波等［12］分層比較早產兒亞組42例和足月兒亞組93例，結果顯示兩組AIB與TSB的差值無統計學差異；按檢測日齡分成≤2 d、2～7 d、7～28 d和＞28 d四亞組，各32、116、93和45例，分析得出2～7 d亞組的AIB與TSB相關性、一致性略遜于其他亞組，|AIB-TSB|也大于其他亞組。綜上，新生兒胎齡、日齡對AIB的影響仍不明確，尚需進一步大樣本研究。

3.7 檢測部位 AIB的最佳檢測部位迄今尚未見報道，臨床上通常選取新生兒前額、面頰和胸骨為檢測點。黃迪等［11］研究表明，目測最黃部位AIB與TSB的一致性略好于眉心和前胸（97.2%、94.4%、94.4%）；眉心AIB與TSB的相關性優于目測最黃部位和前胸（r=0.923、0.901、0.839）。因未結合膽紅素具有親脂性，而肩胛間區脂肪沉積較多、暴露于外界光線的機會較少，故有學者認為該區是TcB的優選檢測部位［19］；至于肩胛間區AIB的準確性，尚有待進一步驗證。

4 總結與展望

AIB盡管受多種因素的影響，但與TSB的相關性和一致性較好、差值較小，不失為新生兒黃疸篩查的一種新方法。當今世界，智能手機普及率高，APP可操作性好；在無法及時檢測TSB和TcB情況下（如醫療資源匱乏、交通閉塞、疫情等），迫切需要依賴AIB來篩查新生兒高膽紅素血癥。AIB理想檢測條件是：扣除環境光線影響、iPhone系列手機、“BiliCam”APP、白種人新生兒、中度黃疸，但實際情況往往錯綜復雜，檢測條件不盡人意。因此，APP研發團隊應進一步增加樣本多樣性，控制干擾因素，完善運算法則，以提高檢測可靠性。未來，智能手機APP檢測新生兒黃疸技術有望成為新生兒黃疸居家監測的優選方案。