黃芪真武湯對(duì)心衰患者神經(jīng)-體液指標(biāo)的影響

李亞洲，馬瑞，盧東磊

安徽省亳州市蒙城中醫(yī)院 安徽亳州 233500

慢性心衰（CHF）是多種因素引起對(duì)的心臟泵血功能下降引起周圍組織缺血缺氧的一組臨床綜合征。新中國(guó)成立以來(lái)，特別改革開放后，經(jīng)濟(jì)發(fā)展迅速，醫(yī)療水平明顯提高，心血管病存活患者的增加。加之物質(zhì)水平提高，高脂肪高鹽飲食習(xí)慣，人口老齡化加劇，促使作為心臟疾病終末期的心衰成為心血管領(lǐng)域常見(jiàn)、棘手的問(wèn)題。我國(guó)約有 1500 萬(wàn)心衰患者，根據(jù)中國(guó)高血壓調(diào)查（CHS）研究顯示，2012至2015 年，在≥35歲的中國(guó)人群中，心衰患病率為1.3%，男性和女性之間患病率相似[1]。

心衰早期治療理念以“強(qiáng)心、擴(kuò)管、利尿”為主要模式，包括洋地黃類藥物、β受體阻滯劑、利尿劑的使用，主要針對(duì)血流動(dòng)力學(xué)改善。隨著對(duì)心衰認(rèn)識(shí)的深入，心衰的發(fā)作與RAAS系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)、腦鈉肽系統(tǒng)有密切關(guān)系，其治療方式從改善短期血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)殚L(zhǎng)期修復(fù)性策略，開始重視神經(jīng)-體液因子分泌的作用，更加側(cè)重于防止和延緩心肌重構(gòu)，改善心衰患者的中、長(zhǎng)期預(yù)后[2]。在2018年《中國(guó)心衰診斷與治療指南》強(qiáng)調(diào)心衰早篩查、早診斷、早治療的管理策略，降低心衰住院率和病死率[3]。

中醫(yī)是中華民族之瑰寶，黃芪真武湯具有補(bǔ)氣溫陽(yáng)，活血利水的功能，前期研究顯示能減輕CHF臨床癥狀，減輕炎癥反應(yīng)，改善 CHF 患者心臟舒縮功能。本研究進(jìn)一步的探討了黃芪真武湯對(duì)神經(jīng)-體液因子的調(diào)節(jié)作用，為臨床使用提供科學(xué)的依據(jù)。

資料與方法

1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2018年《中國(guó)心衰診斷與治療指南》[4]制定：符合心衰癥狀、體征，如勞力性或夜間陣發(fā)性呼吸困難、端坐呼吸、胸腔積液、頸靜脈怒張、肝脾腫大、下肢水腫等；高血壓、冠心病等心臟病史；左室舒張末期內(nèi)徑增大，LVEF≤50%；心功能分級(jí)參照 NYHA 標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]主癥：心慌、驚悸、咯喘（痰呈泡沫樣）、四肢浮腫，怕冷肢寒。次癥：煩躁不安、易汗出、面色青灰或白，面唇紫紺，尿少或無(wú)伴納差腹脹，或胸腹水。舌脈：舌淡或胖或邊有齒痕，苔白或滑，脈弦或滑或滑數(shù)。2項(xiàng)主證+2項(xiàng)次證即可診斷陽(yáng)虛水泛型心衰。

2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合慢性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)；心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)；符合陽(yáng)虛水泛證者；年齡40～80歲；無(wú)其他臟器系統(tǒng)病變者；取得患者或家屬知情同意。

2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 頑固性心力衰竭或心功能I級(jí)者；合并嚴(yán)重肺、肝、腎功能不全的患者； 嚴(yán)重精神障礙者；過(guò)敏體質(zhì)或有過(guò)敏史者；嚴(yán)重感染或其他疾病急性發(fā)作；服用其他藥物期間。

3 一般資料

選擇2022年1-12月蒙城中醫(yī)院心血管門診或住院患者70例。隨機(jī)按診病前后分為研究組和對(duì)照組各35例。研究組男17例，女18例；年齡45～76歲，平均（58.2±7.8 ）歲；病程2～10年，平均（3.4±1.2）年；心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)16例，Ⅲ級(jí)19例。對(duì)照組男18例，女17例；年齡44～75歲，平均（59.4±6.9）歲；病程2～12年，平均（3.5±0.9）年；心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)27例，Ⅲ級(jí)18例。2組患者性別、年齡等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

4 治療方法

4.1 對(duì)照組 予常規(guī)西醫(yī)治療：包括誘因祛除、控制原發(fā)病、鈉水?dāng)z入限制、休息為主，嚴(yán)重者吸氧治療，藥物予以沙庫(kù)巴曲纈沙坦（北京諾華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20190001）100mg早晚1片、美托洛爾緩釋片（阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20150044）47.5mg 晨起1片、螺內(nèi)酯（上海上藥信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31021273）20mg 晨起1片，期間藥物根據(jù)血壓、心率調(diào)整。

4.2 研究組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服黃芪真武湯200mL（由本院制劑中心提供，組成：黃芪20g，熟附片6g，白術(shù)12g，白芍12g，茯苓12g，生姜6g），早晚1次，8周1療程。

5 療效觀察

5.1 中醫(yī)證候?qū)W評(píng)分 統(tǒng)計(jì)治療前后癥狀體征積分（氣喘、乏力、心悸、氣短、浮腫、咳嗽、咯痰、舌苔脈象），主癥輕中重分別賦分3、6、9分，次癥輕中重賦予1、2、3分，舌苔、脈象分別有則計(jì)分3分，無(wú)則不計(jì)分。

5.2 心臟彩超測(cè)定 治療前后檢測(cè)2組患者超聲心動(dòng)圖并記錄左室舒張末期內(nèi)徑（LVED）、左室射血分?jǐn)?shù)（EF值）。

5.3 6min步行實(shí)驗(yàn)（6 MWT）。

5.4 神經(jīng)-體液指標(biāo) 治療前后抽取2組患者肘靜脈血，采用放射免疫法測(cè)定精氨酸加壓素（AVP）、腦利鈉肽（BNP）、血管緊張素II（AngII）和醛固酮（ALD）。

6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)使用SPSS 22.0，計(jì)量資料表示為（±s），組間對(duì)比采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)對(duì)比則采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1 中醫(yī)證候積分比較

2組治療前對(duì)比，P=0.607，具有可比性；2組治療后研究組積分優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.019），見(jiàn)表1。

表1 2組患者中醫(yī)證候積分比較 （±s）

表1 2組患者中醫(yī)證候積分比較 （±s）

組別 例數(shù) 治療前積分 治療后積分研究組 35 48.36±4.58 13.52±1.32對(duì)照組 35 46.54±4.36 20.36±2.34

2 心臟彩超比較

2組治療前LVED對(duì)比，P=0.342，具有可比性，研究組LVED減小優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.031）；2組治療前EF值對(duì)比，P=0.446，具有可比性，治療組 EF 提升優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.007），見(jiàn)表2。

表2 2組患者LVED、EF值比較 （±s）

表2 2組患者LVED、EF值比較 （±s）

組別 例數(shù) 觀察時(shí)間 LVED/mm LVEF/%研究組 35 治療前 66.82±8.39 38.93±4.04治療后 56.28±7.07 57.13±4.27對(duì)照組 35 治療前 65.44±8.12 39.26±3.85治療后 59.23±7.42 52.84±4.51

3 6min步行實(shí)驗(yàn)比較

2組治療前6min步行距離對(duì)比，P=0.483，具有可比性，研究組步行距離增加優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.004），見(jiàn)表3。

表3 2組患者6MWT比較（±s）

表3 2組患者6MWT比較（±s）

組別 例數(shù) 治療前距離/m 治療后積分/m研究組 35 204.5 ± 58.2 404.7 ± 69.5對(duì)照組 35 212.5 ± 60.7 361.6 ± 66.3

4 神經(jīng)-體液指標(biāo)比較

2組治療后精氨酸加壓素（AVP）、腦利鈉肽（BNP）、血管緊張素II（AngII）和醛固酮（ALD）水平均比治療前下降（P＜0.01），治療后研究組精氨酸加壓素（AVP）、腦利鈉肽（BNP）、血管緊張素II（AngII）和醛固酮（ALD）水平均低于對(duì)照組（P＜0.01）。見(jiàn)表4。

表4 2組患者神經(jīng)-體液指標(biāo)比較（±s）

表4 2組患者神經(jīng)-體液指標(biāo)比較（±s）

組別 例數(shù) 觀察時(shí)間 AVP/ug·L-1 BNP/pg·ml-1 AngII/ng·L-1 ALD/ng·dl-1研究組 35 治療前 498.4 ± 51.5 281.4±18.8 144.2±12.8 42.5±6.2治療后 109.7 ± 32.9 97.2±10.8 92.8±10.7 18.6±4.2對(duì)照組 35 治療前 467.3 ± 50.8 269.8±20.6 137.7±11.2 38.3±5.8治療后 202.3 ± 38.6 110.8±11.4 110.4±11.6 22.4±3.9

討論

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）是人體神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要組成部分，能夠維持水電解質(zhì)平衡及保證血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定[6]。當(dāng)心衰發(fā)作，周圍循環(huán)血量減少，腎臟供血減少，腎內(nèi)壓力下降，RAAS就會(huì)激活，由于a-腎上腺能神經(jīng)的刺激和AngⅡ增加近曲小管Na+的轉(zhuǎn)運(yùn)，這樣腎臟遠(yuǎn)曲小管和集合管轉(zhuǎn)運(yùn)Na+減少，早期這樣鈉水排出減少，增加灌注。同時(shí)AngⅡ收縮腎臟出球小動(dòng)脈強(qiáng)于入球小動(dòng)脈，能夠維持腎臟壓力，保證腎小球?yàn)V過(guò)率[7]。但是長(zhǎng)期心衰，失代償期RAAS系統(tǒng)被激活以后，AngII大量生產(chǎn)，鈉水潴留加之腎臟微血管阻力增加，并醛固酮分泌釋放，保鈉保水排鉀，進(jìn)一步引起鈉水潴留、心臟容量負(fù)荷增加，加重心衰，同時(shí)ALD與AngII協(xié)同增加心臟纖維化、心臟結(jié)構(gòu)性重塑，使心衰患者預(yù)后差[8]。總之RAAS激活后一系列物質(zhì)的產(chǎn)生導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)、血管內(nèi)皮、心肌細(xì)胞發(fā)生異常改變的，稱為細(xì)胞和組織重構(gòu)[9]。由此可見(jiàn)，早期RAAS可以起到代償作用，后期反而加重心衰患者癥狀，因此抑制RAAS系統(tǒng)過(guò)度激活，能夠明顯改善心衰患者癥狀及預(yù)后[10]。

精氨酸加壓素（AVP）在人體下丘腦垂體分泌，主要作用腎臟集合管，促進(jìn)水的重吸收，減少水和電解質(zhì)的排出，起到維持血容量的作用[11]。心房牽張受體的調(diào)控對(duì)于AVP的釋放有重要的價(jià)值，心臟牽張受體敏感性會(huì)在心衰過(guò)程中下降，使得血漿中AVP水平升高。心衰早期，AVP起到代償作用，維持血漿滲透壓，但心衰日久，長(zhǎng)期的增加會(huì)引起游離水的過(guò)度吸收，導(dǎo)致血管內(nèi)容量的增加，將導(dǎo)致心內(nèi)壓力升高和肺淤血以及水腫，進(jìn)一步加重心衰。因此CHF 患者AVP水平顯著升高，是心衰發(fā)生的重要因素[12]。

腦鈉肽（BNP）合成和分泌的部位主要在左心室，由于心衰病人心臟收縮功能較差，加之外周血管收縮等，左心室內(nèi)積聚大量血液，左心室舒張末期壓力急劇升高，刺激BNP的大量分泌，心衰早期由于各種代償作用，心室壁壓力升高不明顯，而后期代償作用不明顯，則BNP血漿含量增高更加明顯，由此可以看出 BNP在血漿濃度直接反應(yīng)出心衰的嚴(yán)重程度[13]。心衰時(shí)腎臟利鈉肽受體敏感性下降，近曲小管中有一種降解利鈉肽的酶（性鈉肽酶）降解作用變強(qiáng)，兩個(gè)方面促使BNP原本具有的利尿作用變得微乎其微[14]。BNP具有抑制交感神經(jīng)激活，拮抗RAAS，控制精氨酸加壓素和內(nèi)皮素的活性，擴(kuò)張周圍血管，利尿排鈉，增加心臟排出量等一系列作用[15]。而對(duì)于血壓和腎臟功能影響較小。因此BNP在早期能夠起到代償作用，后期對(duì)于心衰患者的病情判斷和治療指導(dǎo)、預(yù)后預(yù)判等具有重要的意義[16]。

心衰屬中醫(yī)學(xué)喘證、胸痹、短氣、水腫、心悸等病證的范疇。中醫(yī)認(rèn)為心氣不足是根本，推動(dòng)無(wú)力，氣屬陽(yáng)，氣虛日久，則心陽(yáng)虛，心陽(yáng)不能溫煦脾腎之陽(yáng)，則脾腎陽(yáng)損。心氣虛，血運(yùn)無(wú)力則血瘀，脾腎陽(yáng)虛，水運(yùn)失常，則痰飲、水腫內(nèi)生，這是其主要病理環(huán)節(jié)[17]。黃芪真武湯中黃芪補(bǔ)肺脾腎之氣，同時(shí)益衛(wèi)固表、升陽(yáng)舉陷、利水消腫，既可防外邪侵襲又可補(bǔ)內(nèi)虛[18]；附子歸心、脾、腎經(jīng)，味辛，性大熱，補(bǔ)火助陽(yáng)、回陽(yáng)救逆，溫陽(yáng)之首藥，兩藥合用為君，補(bǔ)氣溫陽(yáng)同用治其本[19]。白術(shù)健脾益胃、燥濕利水，加之茯苓健脾滲濕、安神，兩藥共為臣藥，一燥一滲，使水有去處。白芍為佐，養(yǎng)血柔肝、緩急止痛，緩附子燥熱、生姜升散；生姜溫散水濕，為佐使之用，既可助附子溫陽(yáng)，亦協(xié)茯苓、白術(shù)祛除水濕。諸藥合用，共奏益氣溫陽(yáng)、利水消腫之 效[20]。本組資料顯示，在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用黃芪真武湯治療CHF后，LVED比西藥組減小，LVEF比西藥組增加，中醫(yī)證候?qū)W積分比西藥組降低，6MWT較西藥組增加，均提示了黃芪真武湯能改善患者心功能。進(jìn)一步的研究顯示，研究組治療后AVP和BNP水平低于西藥組，提示了黃芪真武湯具有抗心力衰竭功能；治療后研究組 AngⅡ和ALD水平低于西藥組，證明了黃芪真武湯能對(duì)CHF患者RAAS有一定的抑制作用，從而逆轉(zhuǎn)心室重塑，有利于心功能的改善。