胃腸胰神經內分泌腫瘤核醫學分子探針臨床應用研究進展

劉 宇，劉玫汐，朱文佳，霍 力

北京協和醫院（中國醫學科學院北京協和醫學院）核醫學科，北京 100730

神經內分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是一組以神經內分泌分化為特征的上皮性腫瘤。世界衛生組織（World Health Organization，WHO）2019版神經內分泌腫瘤分類標準將NEN分為高分化的神經內分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）和低分化的神經內分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC），NET根據有絲分裂計數和Ki-67增殖指數分為低級別G1、中級別G2和高級別G3，而NEC則根據細胞大小分為小細胞型和大細胞型［1-2］。NEN可發生在不同的器官，其中以胃腸胰（gastroenteropancreatic，GEP）最為多見，GEP-NEN約占全部NEN的60%［3-4］。GEP-NEN的異質性較明顯，臨床侵襲性因原發部位而異：小腸NEN的惡性程度相對較高，但轉移灶進展較為緩慢；胃和直腸NEN的轉移傾向較低，一旦轉移則會迅速進展；胰腺NEN主要產生各種肽類激素，引起不同的臨床綜合征［5］。大多數GEPNEN為無功能性腫瘤，患者的臨床癥狀出現較晚，早期診斷準確度較低，確診時常伴有腫塊壓迫和腫瘤轉移征象［6］。

在GEP-NEN的影像學診斷中，臨床常規使用增強計算機體層成像（computed tomography，CT）與磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）定位原發灶、評估腫瘤負荷、明確轉移灶位置，為后續治療方案的選擇提供重要的解剖學信息。在一些微小轉移性淋巴結和骨轉移灶中，MRI檢測的靈敏度和特異度均高于CT，而在肺部轉移灶的檢出方面，CT則是首選檢查［7］。超聲成像具有無創、便捷等優點，術中超聲有助于胰腺NET和肝臟轉移灶的檢查和定位，可為手術提供指導，內鏡超聲可以通過活檢提供細胞學和病理學診斷［8］。解剖成像為臨床治療GEP-NEN提供了診斷依據，但在患者的療效評估、預后分層、復發檢測等應用中仍有局限。

核醫學通過放射性核素標記的分子探針對GEP-NEN患者進行全身顯像，利用分子探針對靶點的特異性顯像，為臨床診斷和治療提供分子信息。目前應用于臨床的核醫學分子探針包括生長抑素受體（somatostatin receptor，SSTR）激動劑、SSTR拮抗劑、18F-FDG、18F-DOPA、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑、趨化因子配體和成纖維細胞活化蛋白抑制劑等。本文就上述核醫學分子探針在GEP-NEN臨床實踐中的研究進展進行綜述。

1 SSTR激動劑

分化良好的GEP-NEN細胞表面高表達SSTR，使用放射性核素標記的SSTR激動劑可以與腫瘤細胞特異性結合，利用單光子發射計算機體層攝影（single photon emission computed tomography，SPECT）/CT與正電子發射體層成像（positron emission tomography，PET）/CT對GEP-NEN進行定位和診斷。111In-Octreotide是最早應用于臨床的SSTR激動劑，使用γ相機和SPECT/CT進行單光子核素顯像，但由于該類顯像技術的分辨率較低，影響了其對微小病灶和轉移灶的檢出。68Ga是一種正電子放射性核素，半衰期約為67 min，利用68Ga標記的SSTR激動劑進行PET/CT顯像，可以大幅度提高圖像質量和空間分辨率，彌補了111In-Octreotide的不足。目前，臨床常用的SSTR激動劑包括68Ga-DOTATATE、68Ga-DOTATOC和68Ga-DOTANOC。歐洲神經內分泌腫瘤學會（European Neuroendocine Tumor Society，ENETS）和歐洲核醫學協會（European Association of Nuclear Medicine，EANM）發布的指南均推薦使用SSTR激動劑PET/CT作為GEP-NEN診斷和分期的一線顯像方法［7，9］。Bauckneht等［10］對18項研究進行meta分析，結果顯示，在1 143例胰腺NET患者的診斷中，SSTR激動劑PET/CT的合并靈敏度和特異度分別為79.6%和95.0%。Ambrosini等［11］的研究結果顯示，68Ga-DOTANOC PET/CT對骨轉移灶的檢出能力優于傳統的影像學檢查，提高了GEP-NEN分期和再分期的準確度，為后續治療決策提供診斷依據。在GEP-NEN的預后預測方面，SSTR激動劑也具有一定的臨床價值。Ambrosini等［12］和Ohnona等［13］的研究分別給出了腫瘤最大標準攝取值（maximum standard uptake value，SUVmax）與腫瘤功能總體積的最佳閾值，將其納入多元Cox回歸分析，結果顯示，兩個半定量參數均為GEP-NEN進展的獨立危險因素。

肽受體放射性核素治療（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）利用治療性放射性核素177Lu和90Y標記的SSTR激動劑，對GEP-NEN進行精準的靶向內放療。Starr等［14］的研究收集了8項PRRT臨床試驗的數據，結果顯示，接受PRRT的胰腺NET患者，無進展生存期和總生存期分別為20～39個月和37～79個月。在腸NET的Ⅲ期臨床試驗中，177Lu-DOTATATE顯著延長了患者的無進展生存期，由此被美國食品藥品監督管理局和歐洲藥品管理局批準用于治療SSTR陽性的分化良好的GEP-NET［15］。部分研究嘗試利用SSTR激動劑PET/CT的半定量參數評估PRRT的療效，但是療效評估的標準仍有待探索。Haug等［16］和Sharma等［17］的研究分別將SUVmax和腫瘤-脾臟比值納入多元Cox回歸分析，結果顯示，這兩個半定量參數可預測GEP-NEN患者對PRRT的療效反應。

64Cu-DOTATATE是美國食品藥品監督管理局批準的最新的SSTR激動劑，用于定位SSTR陽性的NET。64Cu的半衰期約為12.7 h，將PET/CT顯像的時間窗延長至3 h，彌補了68Ga較短半衰期的不足［18］。Pfeifer等［19］首次報道了64Cu-DOTATATE在NET患者中的應用，與111In-Octreotide SPECT/CT相比，64Cu-DOTATATE PET/CT圖像的質量和空間分辨率顯著提高，并且在43%的患者中檢測到更多的病灶。在另一項規模較大的頭對頭臨床試驗［20］中，64Cu-DOTATATE PET/CT診斷NET的靈敏度和準確度均為97%，高于111In-Octreotide SPECT/CT的診斷結果。Johnbeck等［21］的研究比較了64Cu-DOTATATE PET/CT和68Ga-DOTATOC PET/CT的診斷效能，結果顯示，64Cu-DOTATATE PET/CT檢測到更多的陽性病灶，其中在68Ga-DOTATOC PET/CT結果為陰性的病灶中，有78.5%的病灶被病理學檢查證實為NET。在GEP-NEN的預后預測中，Carlsen等［22］的研究將64Cu-DOTATATE PET/CT的半定量參數SUVmax納入多元Cox回歸分析，當SUVmax的最佳截斷值設置為43.3時，可以預測GEP-NEN患者的無進展生存期，然而在總生存期的預測中，未能計算出SUVmax的最佳截斷值。進一步的研究［23］將最低攝取病灶的平均標準攝取值（mean standard uptake value，SUVmean）和腫瘤總體積納入多元Cox回歸分析，結果顯示，這兩個半定量參數均可預測GEP-NEN患者的無進展生存期和總生存期。

2 SSTR拮抗劑

近年來，SSTR拮抗劑在GEP-NEN相關核醫學分子探針的研發中嶄露頭角。與SSTR激動劑相比，SSTR拮抗劑在肝臟、脾臟、胃腸道和肺等正常組織中的攝取較低，而在腫瘤組織中攝取較高，滯留時間較長，提高了腫瘤-背景比值［24］。目前成功開發并應用于臨床的SSTR拮抗劑包括68Ga-NODAGA-JR11、68Ga-DOTA-JR11、68Ga-NODAGA-LM3、68Ga-DOTA-LM3。Nicolas等［25］對12例分化良好的GEP-NEN患者進行68Ga-NODAGA-JR11 PET/CT顯像，結果顯示，68Ga-NODAGA-JR11較高的腫瘤-背景比值提高了肝臟轉移灶的檢出率，在檢測靈敏度方面優于68Ga-DOTATOC PET/CT。另一種SSTR拮抗劑為68Ga-DOTA-JR11，在分化良好的NET中，68Ga-DOTAJR11 PET/CT對肝臟轉移灶具有較高的檢測能力，但對骨轉移灶的檢測不如68Ga-DOTATATE PET/CT［26］。Zhu等［27］首次報道了68Ga-NODAGA-LM3和68Ga-DOTA-LM3在患者中的應用，結果顯示，兩種顯像劑都具有較高的腫瘤攝取和較長的滯留時間。進一步的研究對40例分化良好的NET患者進行雙臂試驗，68Ga-NODAGALM3 PET/CT和68Ga-DOTA-LM3 PET/CT的病灶檢出能力均高于68Ga-DOTATATE PET/CT，在半定量參數中，兩種顯像劑的SUVmax和腫瘤-背景比值與68Ga-DOTATATE差異有統計學意義［28］。其他SSTR拮抗劑的相關報道較為少見，包括使用18F標記的18F-AlF-OC、18F-SiFAlin-TATE等，由于大部分文獻報道為臨床前研究，因此這些顯像劑仍需前瞻性臨床試驗進行探索。

3 18F-FDG

18F-FDG是目前核醫學中應用最廣泛的分子探針，通過1型葡萄糖轉運蛋白進入細胞，隨后被己糖激酶磷酸化，停滯在細胞中，利用腫瘤細胞的高代謝特征進行顯像［29］。多項研究［30-32］表明，18F-FDG PET/CT在高級別GEP-NET和低分化的GEP-NEC中有較高的診斷效能，而在低級別分化良好的GEP-NET中表現較差。18F-FDG的攝取與GEP-NEN的惡性程度有一定相關性，部分研究［32-35］的結果顯示，18F-FDG PET/CT的半定量參數SUVmax與GEP-NEN的Ki-67增殖指數呈正相關，當Ki-67增殖指數≥10%，即使是分化良好的神經內分泌腫瘤，18F-FDG PET/CT仍具有較高的診斷靈敏度。目前，ENETS和EANM發布的指南均推薦使用18F-FDG PET/CT定位高級別低分化的GEP-NEN，利用半定量參數對患者的預后預測進行分層分析［7，9，36］。

近年來，使用SSTR類顯像劑和18F-FDG進行雙核素顯像，成為GEP-NEN研究的熱點。18F-FDG PET/CT可檢測侵襲性較高的高級別病灶，進而及時調整治療方案，而SSTR類顯像劑PET/CT可以評估GEP-NEN腫瘤細胞SSTR的表達情況，對患者進行分層，為后續PRRT提供依據。Partelli等［37］和Zhang等［34］的研究結果顯示，使用雙核素對GEP-NEN患者進行顯像，可大幅度提高診斷的靈敏度。Mapelli等［38］利用18F-FDG和68Ga-DOTATOC PET/CT顯像對胰腺NEN的臨床特征進行預測，結果顯示，68Ga-DOTATOC PET/CT的半定量參數SUVmax可以預測遠處轉移，而18F-FDG的半定量參數腫瘤代謝體積（metabolic tumor volume，MTV）和總病灶糖酵解（total lesion glycolysis，TLG）可以預測血管侵犯情況。雙核素顯像基本可以覆蓋所有GEP-NEN類型，因此在未來大規模臨床試驗中使用雙核素顯像成為趨勢。

4 18F-DOPA

GEP-NEN通過細胞膜結合的L型氨基酸轉運體攝取18F-DOPA，隨后利用芳香族氨基酸脫羧酶將18F-DOPA脫羧為18F-多巴胺，并將其儲存在細胞內的神經分泌顆粒中［39］。GEP-NEN起源于神經嵴來源的神經內分泌細胞，具有較高的芳香族氨基酸脫羧酶活性，對18F-DOPA的親和力較高，為18F-DOPA PET/CT在GEP-NEN患者檢查中的應用奠定了基礎。Piccardo等［40］開展了一項18F-DOPA和SSTR激動劑用于PET/CT診斷的頭對頭meta分析，結果顯示，兩種檢查方法均可準確診斷腸道NET，在基于病灶的分析中，18F-DOPA的合并靈敏度為95%，略高于SSTR激動劑82%的合并靈敏度。另一項針對腸NET的頭對頭試驗［41］報道了相似的靈敏度，18F-DOPA PET/CT檢出的病灶數量略多于68Ga-DOTANOC。然而部分研究提出了相反的觀點，Ambrosini等［42］和Haug等［43］的研究認為，使用SSTR激動劑進行PET/CT檢查，在NET的檢測和分期方面均優于18F-DOPA PET/CT。SSTR類顯像劑不僅可以提供GEP-NEN患者的診斷信息，還可判斷患者是否可以進行PRRT，為臨床決策提供關鍵證據［44］。近年來，使用卡比多巴進行預處理為18F-DOPA PET/CT顯像帶來了新的進展，Veenstra等［45］比較了卡比多巴預處理的18F-DOPA PET/CT和68Ga-DOTATOC PET/CT的診斷優勢，結果顯示，18F-DOPA PET/CT在分化良好的GEP-NET中可檢測出更多的病灶。在胰島素瘤和胰腺NET的診斷中，使用卡比多巴進行預處理的18F-DOPA PET/CT同樣具有一定的優勢，因此有研究［46-47］推薦18F-DOPA作為替補SSTR類顯像劑的二線檢查方法。在轉移灶的檢出中，18F-DOPA也可發揮一定作用，Barachini等［48］利用18F-DOPA PET/CT與MRI聯合診斷GEP-NEN的肝轉移病灶，靈敏度高于傳統的檢查方法。Deleval等［49］對155例腸NET患者進行18F-DOPA PET/CT，使用18F-DOPA PET/CT檢測骨轉移病灶，對患者是否發生骨轉移進行生存分析，結果顯示，18F-DOPA PET/CT檢測的骨轉移是腸NET的獨立預后影響因素。

5 胰高血糖素樣肽-1受體激動劑

胰島素瘤是胰腺NET中的一類功能性腫瘤，良性胰島素瘤的SSTR表達較低，限制了SSTR類PET/CT對胰島素瘤的檢出。胰高血糖素樣肽-1受體（glucagon-like peptide-1 receptor，GLP-1R）在良性胰島素瘤中高表達，可以作為SSTR的替代靶點，利用放射性核素標記的GLP-1R激動劑對胰島素瘤進行顯像［50］。目前應用于臨床的GLP-1R激動劑包括111In-Exendin-4、99mTc-Exendin-4和68Ga-Exendin-4。Sowa-Staszczak等［51］對具有胰島素瘤癥狀的患者進行99mTc-Exendin-4 SPECT/CT顯像，在8例患者中均發現胰腺高攝取灶，后續病理學檢查證實為低級別胰島素瘤。Christ等［50］使用111In-Exendin-4 SPECT/CT對胰島素瘤患者進行顯像，結果顯示，111In-Exendin-4 SPECT/CT的靈敏度高于傳統CT與MRI，當傳統檢查方法結果呈陰性時，可以作為二線檢查進行胰島素瘤的定位。由于SPECT的分辨率有限，因此使用發射正電子的放射性核素標記Exendin-4成為趨勢。Luo等［52］對43例胰島素瘤患者進行68Ga-Exendin-4 PET/CT檢查，在42例患者中檢測到高攝取的胰島素瘤，靈敏度高達97.7%，遠高于傳統CT、MRI與內鏡超聲檢查。Antwi等［53］進一步比較了68Ga-Exendin-4 PET/CT、111In-Exendin-4 SPECT/CT和MRI在52例胰島素瘤患者中的檢查情況，結果顯示，68Ga-Exendin-4 PET/CT的診斷準確度為93.9%，遠高于另外兩種檢查方法，研究者認為，使用68Ga-Exendin-4 PET/CT定位良性胰島素瘤是最佳的二線檢查方法。68Ga-Exendin-4 PET/CT也有一定的局限性，一項事后分析的研究［54］報告了檢查的假陰性結果，研究者認為這些假陰性結果主要是由于Brunner腺體的生理性攝取和腫瘤與腎臟重疊所致，因此在后續的研究中，應對68Ga-Exendin-4 PET/CT的診斷結果持謹慎態度［54］。在惡性胰島素瘤中，GLP-1R的表達明顯低于SSTR，限制了68Ga-Exendin-4 PET/CT對惡性胰島素瘤的診斷［55］。

6 趨化因子配體

GEP-NEC為低分化腫瘤，SSTR表達量較低，因此使用SSTR類顯像劑進行核醫學顯像，出現假陰性結果的概率較高。CXC族趨化因子受體4（CXC motif chemokine receptor 4，CXCR4）在GEP-NEC中高表達，因此使用可與CXCR4特異性結合的顯像劑評估這類低分化NEC，可以彌補SSTR類顯像劑的不足［56］。68Ga-Pentixafor是一種放射性核素標記的趨化因子配體，通過靶向結合于低分化NEC細胞表面的CXCR4，對NEC患者進行核醫學顯像。Werner等［57］報道了1例高級別NET伴多發性肝轉移的患者，患者先后進行了68Ga-DOTATOC、18F-FDG和68Ga-Pentixafor PET/CT顯像，結果顯示，部分SSTR陰性的肝轉移病灶呈現68Ga-Pentixafor高攝取，展示了高級別NET腫瘤的異質性。進一步的研究［58］比較了68Ga-Pentixafor、68Ga-DOTATOC以及18F-FDG的診斷效能，68Ga-DOTATOC仍是分化良好NET的最佳顯像劑；而在部分高級別NET和NEC中，68Ga-Pentixafor與18F-FDG的診斷效能相似。Weich等［59］比較了68Ga-Pentixafor與18F-FDG在GEPNEC中的診斷價值，結果顯示，18F-FDG PET/CT檢測到更多的病灶，半定量分析中病灶18F-FDG的攝取值均高于68Ga-Pentixafor。68Ga-Pentixafor在分化良好的GEP-NET中作用有限，但在低分化GEP-NEC中，對于淋巴結轉移的預測和預后的價值仍有待闡述，后續需要開展大規模前瞻性臨床研究進行驗證。

7 成纖維細胞活化蛋白抑制劑

癌癥相關成纖維細胞（cancer-associated fibroblast，CAF）存在于部分腫瘤的微環境中，參與腫瘤的生長、遷移和進展［60］。成纖維細胞活化蛋白（fibroblast activation protein，FAP）是一種Ⅱ型細胞膜結合糖蛋白，在CAF中特異性高表達，由于FAP在正常組織表達水平較低，因此成為腫瘤診斷和治療的潛在靶點［60-61］。核醫學使用放射性核素標記成纖維細胞活化蛋白抑制劑（fibroblast-activation-protein inhibitor，FAPI），研發針對FAP靶點的分子探針，目前應用于臨床的分子探針為68Ga-FAPI-04。Chen等［62］的研究對3例NET進行68Ga-FAPI-04顯像，結果顯示，NET原發灶的SUVmax范圍在7.16～11.44。Kratochwil等［61］和Dendl等［63］的研究也報道了相似的結果，證明了68Ga-FAPI-04在NET中有較高的攝取值。在NET的診斷方面，對部分患者診斷報告展示了68Ga-FAPI-04的顯像優勢。K?mek等［64］報道了1例胰腺NET伴多發性肝轉移的患者，研究人員對該患者先后進行了68Ga-DOTATATE和68Ga-FAPI-04 PET/CT顯像，結果顯示，68Ga-FAPI-04在肝臟的攝取值較低，肝臟轉移灶顯示更加清晰。在68Ga-FAPI-04和18F-FDG PET/CT的比較中，18F-FDG PET/CT的結果呈假陰性，而68Ga-FAPI-04則顯示出胰尾部和肝臟的高攝取病灶，最終病理學檢查結果提示為G2胰腺NET伴肝臟轉移［65］。68Ga-FAPI-04也存在一定的局限性，Cheng等［66］報道了1例胰腺NET伴多發轉移的患者，結果顯示，68Ga-DOTATATE PET/CT檢測到更多的微小淋巴結轉移灶和骨轉移灶，而在68Ga-FAPI-04和18F-FDG PET/CT的圖像中，部分病灶呈假陰性。目前，68Ga-FAPI-04在GEP-NEN中的臨床研究較少，診斷價值尚不明確，未來仍需要大規模臨床試驗進行探索。

8 小結

GEP-NEN起病隱匿，影像學特征不明顯，任何分級的GEP-NEN均可出現遠處轉移，是臨床診斷和治療的難點。核醫學利用放射性核素標記的分子探針，針對GEP-NEN不同的靶點進行顯像，提高了病灶的檢出率和診斷準確度。分化良好的GEP-NEN通常高表達SSTR，因此推薦使用SSTR激動劑進行顯像，而低分化的GEPNEN，通常使用18F-FDG進行替代。在良性胰島素瘤中，GLP-1R激動劑和18F-DOPA可對SSTR陰性的患者進行定位和診斷。SSTR拮抗劑、趨化因子配體和FAPI作為最新的分子探針，其應用仍需在前瞻性臨床試驗中進行探索。此外，GEPNEN診療一體化是未來核醫學發展的方向之一，分子探針顯像技術以SSTR為靶點，對GEP-NEN患者進行篩選、預后分層及療效評估，為PRRT治療決策提供依據。