張瀚文,雷 益,林 帆
深圳大學第一附屬醫院/深圳市第二人民醫院醫學影像科,廣東 深圳 518035
膠質瘤是最常見的顱內原發惡性腫瘤,根據2016版中樞神經系統(central nervous system,CNS)腫瘤分類標準,膠質瘤除了常規的世界衛生組織(World Health Organization,WHO)分級外,還根據基因表達的不同加入了分子分型[1]。膠質瘤患者的預后與病理學分型及分子表型相關,并進而影響臨床治療方案的選擇。據臨床觀察,膠質瘤的復發率極高,通常膠質母細胞瘤會在1年內復發,而類似于少突膠質細胞瘤、預后較好的膠質瘤也存在3~5年內復發的可能。如何更好地判斷腫瘤的分級、分型,以及術后是復發還是假性進展,顯得尤為重要[2]。
APT是基于磁化轉移成像技術(magnetization transfer,MT)一大分支即化學交換飽和成像(chemical exchange saturation transfer,CEST)的技術,是目前最具臨床使用價值的一類磁共振技術。這項技術最早由美國約翰·霍普金斯大學Zhou等[3]提出,采用最經典的雙池模型建立,即自由水池(溶液)與氨基質子池(溶質)。
人體內的多肽及蛋白質普遍含有氨基鍵(-NH),氫質子的共振頻率為0,氨基質子的共振頻率為3.5×10-6,利用Z-圖譜計算出非對稱磁化轉移率(asymmetrical magnetization transfer rate,MTRasym)即可反映氨基質子的轉移速率。在持續的選擇性飽和射頻脈沖的照射下,氨基質子可達到飽和[4]。通過化學位移與自由水產生交換,從而將水的信號減低。這種信號值的減低,可以間接地反映出物質內的蛋白質含量、pH值等多種信息據此可判定對該區域內氨基質子的含量[5]。
膠質瘤的惡性程度由術前的WHO分級劃分。通常認為Ⅰ、Ⅱ級膠質瘤屬于低級別,Ⅲ、Ⅳ級的屬于高級別膠質瘤。高級別膠質瘤患者的預后相對較差,通常在1年內復發,且需要進行長期的放化療。在術前對膠質瘤的分級進行正確判讀,可以幫助患者確定較為準確的切除范圍,盡可能地減少腫瘤的復發[6]。Durmo等[7]在術前對26例分級不明的膠質瘤患者進行APT檢查,結合術后病理學檢查,結果顯示,氨基質子轉移加權(APT-weighted,APTw)的均值APTwmean>2%以及最大值APTwmax>2.48作為界值可以很好地劃分高、低級別膠質瘤。
Warnert等[8]研究發現,無強化的膠質瘤因其內氨基質子轉移的活躍程度較高可以在APT上清楚地顯現,這無疑是對傳統影像學的有力補充。Zhang等[9]研究中,提出使用Z-光譜擬合的APT技術相對于常規APT技術可以更精確地對膠質瘤等級進行劃分。而在Jiang等[10]的研究中提出使用APT技術可以更好地區分腫瘤周圍水腫區域與異常腫瘤增殖區域。Dreher等[11]發現,膠質瘤發生在大腦半球的不同位置會導致APT信號不同的改變,而這些患者的病理學檢查結果并沒有明顯差異,可能與該區域代謝活動相關。同時,Sotirios等[12]和Suh等[13]分別所做的meta分析中均指出APT是一種可以十分有效地鑒別膠質瘤惡性程度的技術。
與其他影像學成像技術相比,APT有著獨特的優勢。Togao等[14]對34例膠質瘤患者同時進行了APT、彌散加權成像(diffusion-weighted imaging,DWI)以及灌注加權成像(perfusionweighted imaging,PWI)掃描,結果顯示APTmean及第90百分位(APT90th)均較PWI參數相對腦血容量(relative cerebral blood volume,rCBV)值以及DWI的表觀彌散系數(apparent diffusion coefficient,ADC)值對膠質瘤分級更有意義;他們的研究同時提出APT有助于臨床對非強化膠質瘤的惡性程度進行判讀。Choi等[15]同樣使用了APT、PWI、DWI這3項技術對46例膠質瘤患者進行掃描,結果發現APT雖然顯著性最高,但是APT聯合PWI或APT聯合DWI掃描較任何一項技術單獨應用更有優勢。Kang等[16]2020年發表的文章中使用APT、動脈自旋標記(arterial spin labeling,ASL)及DWI也得到了相似的結論。這反映了不同技術對于膠質瘤的某項生物學特性有著各自的靈敏度,聯合應用可以更好地對膠質瘤的惡性程度進行判斷。Da Silva等[17]將APT聯合正電子發射體層成像(positron emission tomography,PET)對同一組患者進行掃描發現,雖然氨基質子轉移活躍區與PET所示的高代謝區相類似,但內部的局部熱點區域并不一致,這反映了這兩種技術雖然都可以很好地在術前評價腫瘤內部情況,但所反映出的信息并不相同。APT對術前膠質瘤的分級有著極高的參考價值[18]。
2016版CNS腫瘤分類標準中以患者預后為指向,提出了膠質瘤分子分型的概念。以異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)基因為基礎,并加入了染色體1p19q雜合性丟失(1p19q LOH)、X連鎖α地中海貧血/精神發育遲滯綜合征蛋白(X-linked α-thalassaemia retardation syndrome protein,ATRX)、DNA修復蛋白O6-甲基鳥嘌呤DNA甲基轉移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase,MGMT)、端粒酶逆轉錄酶(telomere reverse transcriptase,TERT)等亞型基因和概念。不同的基因分型對患者的影響不同。這個分型的基礎就是IDH基因的狀態。當IDH基因發生突變,導致酶活性喪失,催化α-酮戊二酸(alpha-ketoglutarate,α-KG)還原為2-羥基戊二酸(2-hydroxyglutarate,2-HG),同時抑制α-KG酶的活性程度,影響谷氨酸及葡萄糖代謝過程,而抑制腫瘤細胞的增殖[19]。這類患者通常有著較好的預后。
Han等[20]將59例Ⅱ/Ⅲ級膠質瘤患者圖像,使用組學分析提取了APT圖像的1 044個影像特征進行分析,發現其中18個特征在IDH基因野生型與突變型間具有顯著性差異,可以很好地對IDH基因型狀態進行判讀。Su等[21]使用APT對MGMT甲基化狀態進行研究[該基因甲基化會使得膠質瘤患者對烷化劑和替莫唑胺(temozolomide,TMZ)等化療藥物敏感,預后相對較好],發現MGMT甲基化水平與APTw高度相關,可以在術前無創地對MGMT是否甲基化進行預測。但在Paech等[22]在7 T場強下應用低場核歐沃豪斯效應抑制APT成像技術(downfield nuclear Overhauser effect-suppressed APT,dns-APT)對膠質瘤的惡性程度分級、IDH狀態和MGMT的甲基化狀態進行預測,結果顯示dns-APTmean及dns-APT90th對IDH的靈敏度及特異度均較高,同時也能區分膠質瘤的惡性等級,但卻無法對MGMT甲基化狀態進行區分。這兩項研究結論相異,說明APT對MGMT狀態的評估還需要更多的研究證實。但APT對IDH的判讀,基本已達成共識。Xu等[23]在APT與彌散峰態成像(diffusion kurtosis imaging,DKI)的對比研究中提出,APT對膠質瘤IDH狀態的判讀是優于DKI的。Joo等[24]在對患者進行隨訪以了解IDH不同表型患者的預后,發現APTw值越高通常IDH基因表達為野生型,預后相對較差。
在既往大樣本生存研究中發現膠質瘤基本都會復發,患者預后較差。Ⅱ/Ⅲ級膠質瘤一般在3~5年內復發,而膠質母細胞瘤通常在1年內就會復發,而復發與假性進展在傳統影像學上又是較難區分的,不能直接以強化程度作為膠質瘤復發的評價標準[25]。通常膠質瘤術后放療會導致照射野中細胞的壞死、血腦屏障破壞,造影劑外漏而導致的明顯強化。目前,臨床影像學上廣泛使用PWI或磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy,MRS)對膠質瘤復發進行評估[26],有著較高的鑒別應用價值。但在特殊部位,如近顱骨區域或近腦脊液區域時,有時成像易受到干擾。
Ma等[27]使用APT對膠質瘤患者的預后進行評估,結果表明APTw值越高氨基質子轉移越活躍通常代表該患者復發的可能性越大,APTwmean值2.42%或APTwmax值2.54%可以有效地對復發與假性進展進行鑒別。Park等[28]對比DWI、DTI、PWI及APT在鑒別膠質瘤復發與假性進展中的研究發現,APTw優于PWI的CBV和DTI的各向異性分數(fraction anisotropy,FA),而DWI的ADC值對鑒別復發與假性進展無意義。Jiang等[29]將21例患者的APTw圖像與64層病理學切片進行分析,使用APTwmean值1.79%對膠質瘤是否有活性進行評估,結果顯示靈敏度為94.4%,陽性預測值達100.0%。Park等[30]聯合使用常規磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)、PWI以及APT對膠質瘤術后患者進行研究,認為聯合應用APT可提高常規影像加PWI判定患者假性進展的準確度。血腦屏障破壞及放療引起的CBV增加或強化程度的提高往往不能反映在APTw圖像上。Meissner等[31]通過與MRS波譜技術對比,認為APT可以反映早期的膠質瘤復發,相較于MRS能將評估的時間提前4周左右。Park等[32]使用APT技術隨訪54例膠質瘤患者后發現,如果在4~6周APTwmean值減低,通常預示患者后12個月病情相對穩定且不易復發。該作者[33]發表在European Radiology的研究將APT與PET作對比,認為APT(參數APT90th)對復發與假性進展的判斷優于PET(參數TNR90th)。Paech等[34]提出APTw信號強度與膠質瘤患者總體生存率相關,信號強度越強生存率越差。Liu等[35]提出APT聯合多模態影像學(DWI、ASL、MRS等)可以很好地評估患者的預后狀況。
有關膠質瘤復發與假性進展的基礎研究,進一步為APT的應用提供了理論支持。Yu等[36]在人膠質瘤細胞系的BALB/c裸小鼠移植瘤模型進行實驗性放射治療,結果顯示APT檢查比常規MRI圖像更為準確。Kumari等[37]在小鼠膠質瘤模型進行化療實驗,發現短期化療后APT信號顯著性減低,而DWI的ADC值并沒有明顯增高或改變,APT可以作為早期膠質瘤化療效果的影像學評估方法。
隨著APT技術的日臻成熟及其在膠質瘤手術前后病情判斷方面臨床應用經驗的不斷積累,必將為膠質瘤的精準醫療提供有力的影像學支持。