β 受體阻滯劑治療嬰幼兒血管瘤的研究進展

張云飛，鄭耀波，鄧別米月，陳佳琪，梁 杰

（廣東醫科大學附屬醫院 整形外科，廣東 湛江，524000）

嬰幼兒血管瘤（Infantile Hemangioma，IH）是嬰幼兒最常見的良性腫瘤，血管內皮細胞的過度增生是其最具特征性的改變，發病率約為4%-5%，女性多于男性，比例為（3～5）：1[1.2]，有其獨特的生長周期，可分為快速生長期、消退期、消退完成期；IH常在出生后不久出現，6個月以內較為迅速，緩慢生長期可持續幾年，大多數患兒可在1歲內自然消退而無需特殊干涉[3.4]。根據病變深度分為表淺型、深部型和混合型[5]；IH多發于頭面部[6]，部分腫物可導致出血、潰瘍、感染，極少數甚至可發生惡變，甚至危及生命。IH的治療一直較為復雜，直到Léauté-Labrèze[7]等在 2008年應用普萘洛爾治療合并有血管瘤的心臟疾病患兒，偶然發現普萘洛爾可促使嬰幼兒血管瘤消退,之后成功治療了11例IH，由此拉開了β受體阻滯劑應用的序幕。隨著人們對IH的研究深入，治療理念也發生了變化，從開始的等待觀察變為積極治療，更強調個體治療及循序漸進[8]，β受體阻滯劑則是這種治療理念的首選藥物；本文現對β受體阻滯劑的治療機制，常用藥物，及其不良反應進行綜述。

一、β 受體阻滯劑的治療機制

血管瘤的發病機制有眾多學說，如缺氧學說、干細胞失調與干細胞致畸學說，血管生成與血管發生學說，胎盤來源學說等，但是具體的發病機制仍不明確；β受體阻滯劑的治療機制亦尚不十分清楚，可能與以下幾種情況相關：1.與快速的血管收縮、抑制血管新生，誘導內皮細胞凋亡等有關[9]；2.相關的eNOS/VEGF通路及mTOR/p70S6K/HIF-1α/VEGF通路可能參與了抑制IH的生長[10，11]；3.血管內皮生長因子(VEGF)和堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)，色素上皮衍生因子（PEDF）等相關細胞因子也證實在IH消退過程中起了關鍵性作用[12，13]；4.基質金屬蛋白酶(matriX metalloproteinases，MMP)參與細胞外基質的降解和新生血管的形成，對于細胞增殖、遷移和黏附具有重要作用，國內有研究者[14]通過對36名接受普萘洛爾治療的IH患兒治療前的尿液中MMP-9和MMP-2的與治療后1、3月的尿液中MMP-9和MMP-2相比，可觀察到治療后尿液中MMP-9和MMP-2顯著降低，故提出其可能是治療IH的機制之一；5.也有報道[15]將不同濃度的普萘洛爾和噻嗎洛爾分別作用于HemSCs（血管瘤干細胞），使用流式細胞術動態檢測細胞增殖和凋亡情況，可以觀察到不同濃度普萘洛爾和噻嗎洛爾均能抑制HemSCs增殖。故提出抑制HemSCs增殖和促進其凋亡可能是其治療嬰幼兒血管瘤的機制之一；6.以往認為IH主要與β1和β2受體相關，但也有報道[16]稱，在IH的增殖期，可以發現β3-腎上腺素能受體的高表達，并有綜述[17]論述了β3-腎上腺素受體的一些猜想：（1）在 IH的病理生理學中發揮作用，（2）代表了IH 治療的潛在治療靶點，但仍需進一步的實驗來證實這種可能性。

2 藥物分論

2.1 普萘洛爾

普萘洛爾是非選擇性的β受體阻滯劑，缺乏內在擬交感活性，對所有β-腎上腺素能受體亞型都有效果，其拮抗劑效力的順序為β2-腎上腺素能受體＞ β1-腎上腺素能受體＞ β3-腎上腺素能受體。普萘洛爾傳統用于高血壓，心律失常，甲狀腺亢進等，自從2008年偶然發現可以治療IH，是應用于血管瘤的第一種β受體阻滯劑，并且也是應用最廣泛的一種，它的治療機制一直未明確，可能是通過下調MAPK通路來減少vEGF和bFGF的表達，從而促進血管瘤的進一步消退[17]。但也有研究表明β-腎上腺素受體在增生期IH血管內皮細胞中呈大量表達[16],故為其提供了治療證據。口服是其最常用的治療方式，最近對18項研究（2701名兒童）進行的一項薈萃分析得出結論，普萘洛爾2 mg/kg/d 的劑量優于其他治療方法[18]；根據普萘洛爾衍生的治療模式可分為以下幾種：1.普萘洛爾可作為單一治療手段[19]，如果增生早期使用普萘洛爾口服，則可減少對手術的需要。2.可聯合噻嗎洛爾治療嚴重IH[20]。3.可采用先使用噻嗎洛爾，后使用口服普萘洛爾的序貫治療模式[21]。也有逐漸增加普萘洛爾劑量至4mg/kg/d的階梯治療模式，但相關研究較少。普萘洛爾也有其他外用劑型，如凝膠等，一般適用于淺表血管瘤。有報道[22]使用普萘洛爾凝膠對87例患兒治療后，以Achauer標準評定療效，總顯效率可達91.9%。但是普萘洛爾治療并不是一勞永逸，仍有復發的病例，有研究報道[23]了口服普萘洛爾治療后，面部IH復發更早且更頻繁。也有部分患者口服普萘洛爾療效欠佳等情況。Bassi[24]等做了相關實驗，從15例IH患兒中，用普萘洛爾（應答組）成功治療。隨后從對普萘洛爾（無反應者組）不完全反應的殘余病變中取出12個。比較兩組間β1-，β2-和β3-ARs免疫陽性染色面積百分比的形態計量學分析。雖然在β1-和β2表達上沒有差異，但在無應答組中觀察到β3-AR陽性染色區域的統計學顯著增加，故提出結論：β3-ARs表達與普萘洛爾治療反應性降低之間可能存在相關性。這也為以后IH的研究拓寬了思路。

2.2 噻嗎洛爾

噻嗎洛爾是一種藥效較強的非選擇性β受體阻滯劑，對β1和β2受體均具有較強的阻斷作用，且作用強度相比普萘洛爾較高，高4-10倍左右，無內源性擬交感活性，對心臟無直接抑制作用。2010 年，Guo[25]等報道局部外用 0.5%馬來酸噻嗎洛爾眼藥水治療眼瞼IH有效，開啟了外涂藥物治療血管瘤的先河。并且治療的報道逐年增多，最近有meta分析[26]表明，表淺型嬰幼兒血管瘤使用其外涂，其總體有效率明顯高于口服普萘洛爾組，且全身不良反應的發生率明顯降低。經過眾多研究沉淀，外涂噻嗎洛爾眼藥水一躍成為治療淺表性IH的一線選擇，但因其外涂藥物滲透性不強，對深部血管瘤療效欠佳，有一定的局限性，所以有國內研究者[27]給出了治療建議，深部IH可首選口服普萘洛爾治療,淺表性 IH 可采用外用噻嗎洛爾治療,混合型 IH可采用聯合治療。如若必要口服普萘洛爾時，在口服前后使用噻嗎洛爾外涂，可縮短口服藥物的時間[28]，并且降低復發率，減少不良反應。Qiao[29]等學者也證實了這一觀點：在 IH 患者中，外用噻嗎洛爾和口服普萘洛爾的聯合治療可能比任一單一治療策略更有效。

2.3 阿替洛爾

普萘洛爾治療IH的療效有目共睹，但因其支氣管痙攣、低血糖和睡眠障礙等不良反應，使人們把目光轉向了高選擇性的阿替洛爾；阿替洛爾是一種親水性，高選擇性β1 受體阻滯劑，治療血管瘤理論上可以避免了β2的氣道高反應性和低血糖副作用，親水性可以避免通過血腦屏障，減少精神及睡眠障礙。Bayart,[30]等報道的研究結果表明，阿替洛爾與普萘洛爾治療IH上療效相當，并且發生支氣管痙攣的不良反應風險較小。后也有研究跟進，在一項46例病例[31]中，口服阿替洛爾，61.8% 的患者觀察到完全恢復，38.2% 的患者部分緩解，報告的主要副作用是輕微的一過性腹瀉。只有一名患者在治療開始時出現中度睡眠障礙，并自發消退。未報告其他不良反應。Gumina[32]等報道了4名接受普萘洛爾治療的患兒，因其睡眠障礙，更替為阿替洛爾，使3名患兒的睡眠障礙得到改善和緩解。因此在服用普萘洛爾有相關不良反應時，阿替洛爾可以作為替選藥物，并且有對中國嬰幼兒的最新研究顯示：口服阿替洛爾已成為中國大陸治療IH的另一種藥物干預選擇[33]。

2.4 納多洛爾

納多洛爾是一種非選擇性β受體阻滯劑，因其親水性，不通過血腦屏障，是普萘洛爾效果的6倍，半衰期較長，可一天一次給藥，患者的依從性有所提高。Pope[34]等人報道了一項比較口服納多洛爾與口服普萘洛爾治療IH的研究，發現納多洛爾組對IH的反應更快。Bernabeu-Wittel,[35]等報道了97名IH的患者接受了口服普萘洛爾。9名患者（9.3%）出現睡眠障礙。7名患者停用口服普萘洛爾并改用口服納多洛爾，其中5名 (71%) 患者的這些副作用得到緩解。但因其樣本量太小，無法得出關于納多洛爾治療睡眠障礙發生率的任何統計推斷。那納多洛爾并非絕對安全，最近有報道一例死亡病歷[36]，10周歲的女性IH患者，使用納多洛爾治療，在7周后死亡，并發現其死后心臟血液中納多洛爾水平升高，為0.94 mg/L。嬰兒死亡前十天沒有排便，推測這是納多洛爾中毒的原因。納多洛爾的長半衰期，因長時間未排便，導致藥物積蓄在體內，導致中毒，也對其他長半衰期藥物敲響了警鐘，因此使用納多洛爾治療IH時，應監測患者生命體征及排便情況，這樣可提高藥物安全性。

2.5 其他

有報道了醋丁洛爾治療聲門下血管瘤案例[37]，因其醋丁洛爾不僅具有高選擇性，且有內在擬交感神經性，并且對靜息心率的副作用明顯少于普萘洛爾。醋丁洛爾治療聲門下血管瘤能有效控制血管瘤體積，似乎對治療聲門下血管瘤更有用沒有沒有報道相關副作用，并且與普萘洛爾相比更容易給藥。也有仇雅璟等報道過美托洛爾凝膠治療淺表性嬰幼兒血管瘤[38]，獲得了較好的治療效果。

3 不良反應

β受體阻滯劑的不良反應與其藥理作用息息相關，因其阻滯了作用于細胞膜上的β1受體及β2受體，可使患者出現心率變慢，心肌收縮力減弱，血壓降低，氣道出現高反應性，并使其阻力增加，也會影響糖代謝，甲狀腺功能等，主要經有肝臟代謝，腎臟排泄。故治療前應住院觀察生命體征，并檢查包括電解質、血糖、肝腎功能、心肌酶、甲狀腺功能、超聲心動圖、心電圖等。劑量也是影響其不良反應的重要因素，Takechi[39]等研究發現嬰幼兒口服普萘洛爾不良反應發生率與服藥劑量呈正相關，接受3mg/kg/d劑量的嬰幼兒比 1mg/kg/d劑量的嬰幼兒發生腹瀉的概率更高（分別為22%和14% ）氣道痙攣發生率也更高（分別9%和6%）。因國內患者一般對其較敏感，專家共識給了相對安全且有效的劑量：初次給藥1mg/kg/d，若血糖和生命體征平穩，24H后增至最大量2mg/kg/d[21]。口服普萘洛爾治療IH存在一定的全身不良反應，包括心動過緩、低血壓、支氣管痙攣、低血糖、嗜睡或失眠、夢魘、手足發涼等[39]。低血糖是最危險的不良反應，年齡是其主要的影響因素，越小則危險越高，所以應注意在飯后服藥，喂養頻率增加及避免長時間睡眠可減少低血糖的發生[41]；局部外敷藥物可顯著減少不良反應，且在淺表IH治療中，與口服藥物療效相當，目前觀察到的全身不良反應包括心率下降、低血壓、嘔吐、低血糖等，局部有脫皮、血管性水腫、皮疹、蕁麻疹等[42,43]。噻嗎洛爾外敷對早產兒也較為安全[44]，但應注意監測血壓，心率的變化。

4 結論

IH的治療方法復雜繁多，如脈沖燃料激光，介入栓塞，局部注射或者全身應用糖皮質激素，手術切除等治療手段。但是自從2008年使用普萘洛爾[8]以來，就改變了這一格局，使β受體阻滯劑成為首要治療方式。并且隨著理念的改變，更傾向于積極治療，根據IH不同的分型使用不同的藥物治療：深部IH可首選口服普萘洛爾治療,如若出現睡眠障礙及呼吸道癥狀，可以選用阿替洛爾等高選擇性藥物；淺表性IH可首選外用噻嗎洛爾治療；混合型 IH可采用聯合治療，使用相關藥物的同時，應監測相關不良反應。也應根據不同的患者制定不同的治療方案，做到個體化治療。其他由β受體阻滯劑衍生的聯合治療模式和序貫治療模式，抑或是階梯治療模式都需要大量的研究予以支撐，相信不久的將來，會有療效更好，不良反應更少的治療藥物或治療方式出現，造福更多的患者。