腹腔鏡解剖性肝切除術治療肝細胞性肝癌的進展與探索

張成武 成劍

原發性肝癌在我國的發病率位居常見惡性腫瘤第4位，是腫瘤致死的第2病因，嚴重威脅人民的生命和健康。其中，肝細胞性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）占85%～90%［1］。目前，腹腔鏡解剖性肝切除術（laparoscopic anatomic hepatectomy，LAH）是國內各大有經驗的醫療中心治療HCC的常用手段。LAH的手術風險大、對術者的技術要求高，尤其是針對困難部位的腫瘤更具有挑戰性。在探索安全有效的LAH過程中，新技術、新方法層出不窮，而且LAH對腫瘤學的近遠期療效尚存爭議。本文結合文獻及團隊經驗，對LAH治療HCC的探索和進展進行論述。

1 LAH的誕生

目前，主流的肝臟分段方法是1954年COUINAUD基于Glisson系統在肝內的分布和肝靜脈的走形提出的五葉八段法［2］。由于HCC具有沿著肝段門靜脈及其分支播散的特性，1985年MAKUUCHI首先報道了通過術中超聲引導門靜脈分支內注射美蘭標記肝段界限，成功實施解剖性肝段切除（anatomic hepatectomy，AH）［3］，同時也提出AH的定義，以目標肝段主肝蒂的離斷和主肝靜脈的顯露為標準的肝段切除。21世紀，肝臟外科借助現代科學技術平臺跨入精準肝切除時代［4］，AH逐漸在國內外各大肝臟醫療中心開展，并取得了滿意的近遠期療效。本中心于2012至2014年通過美蘭正染法或反染法成功實施了肝Ⅰ～Ⅷ各段的AH，發現AH比非解剖性肝切除術（non-anatomic hepatectomy，NAH）具有術中出血少、安全性更高、術后腫瘤復發率更低的優勢［5］。1991年，美國婦科醫師REICH等［6］報道了國際上首例腹腔鏡肝切除術。由于腹腔鏡肝切除術具備微創、精準的雙重優勢，推動了現代肝臟外科學的新進程。劉榮等［7-8］2002年首次分別報道了腹腔鏡下解剖性左半肝切除和左外葉切除術，預示著國內LAH時代的來臨。近20年來，腹腔鏡肝切除技術迅猛發展，瓶頸問題不斷突破，許多新技術和新方法也應運而生，助力LAH安全有效地開展。目前，LAH的可行性、安全性已獲得大部分學者的認可，而針對惡性腫瘤的有效性也正在獲得更多的高等級循證醫學證據，被視為新時代肝臟外科學領域的革命［9］。

2 LAH的輔助性技術

LAH的手術難度大、風險高，這與肝臟特有的解剖學屬性和我國國情密切相關：（1）肝臟是人體內最大的實質性器官，肝內脈管錯綜復雜，且常常伴有解剖學變異；（2）肝臟血供極其豐富，具有門靜脈和肝動脈雙重供應，含有人體20%的血流量，被形象比喻成“血海綿”；（3）出肝血流系統的肝靜脈壁薄且篩孔多，術中極易出血；（4）腫瘤位于肝Ⅰ、Ⅳa、Ⅶ、Ⅷ段等困難部位，毗鄰重要血管、解剖復雜，腹腔鏡下視野暴露差、操作空間狹小、出血難以控制；（5）我國>80%HCC患者合并不同程度的肝纖維化、肝硬化、門靜脈高壓，肝臟儲備功能低下。因此，除了術前的精準評估、術中嫻熟的腹腔鏡技術與默契的配合之外，有效控制術中出血和正確把握肝段、切面是成功實施LAH的關鍵。伴隨著LAH的發展成熟，應運出許多的輔助性技術和方法。

2.1 術前規劃和術中導航技術 LAH應針對病灶的位置、大小以及與周圍血管的關系進行精準的術前規劃。近年來，基于薄層增強 CT/MRI檢查的三維重建可視化技術在LAH中應用廣泛，借助肝臟透明化和局部放大技術，通過不同角度和方位旋轉，多維度展現目標病灶空間定位并透視門靜脈、肝動脈、膽管和肝靜脈匯合方式、走行及變異情況，對病灶、涉及脈管流域、剩余肝臟區段進行精確的定量容積分析，可實現虛擬仿真手術，規劃最佳手術路徑［10］。同時，術中可將三維可視化模型與實際手術進行實時比對，同步調整三維可視化模型的解剖位置，對關鍵管道進行識別和定位［11］。但3D虛擬圖像缺乏真實的觸感，且是通過二維平面展示，圖像相互重疊，尤其對于復雜肝膽疾病，仍會出現術前評估不準確，理解有誤［12］。3D打印技術通過三維立體實物展示，可直視肝內復雜管道，能提高對肝內復雜解剖結構的認知和理解，將其置于最佳解剖位置，來確定手術切除平面，從而為手術關鍵步驟起到直觀的實時導航作用，有助于對關鍵部位快速識別和定位，從而提高手術的精準性，實現根治性切除，利于提高手術安全性和有效性［13］。本中心團隊自2019年開始個體化3D打印模型的優化設計和制作，并應用于LAH中［14-15］，從開始的數據提取至模型制作完成的時間僅約66 h，技術成本僅約700元。在保證產品質量的同時，還縮短了時間，大大降低了成本，患者接受度高，可及時打印出來應用于術前精準規劃和術中導航。有近16.7%患者的手術策略從大范圍的肝葉切除術調整為更精準的小范圍肝段切除術，從而保留了更多的健康肝臟組織。1981年，FUKUDA等［16］率先將腹腔鏡術中B超（LIOUS）應用于腹腔鏡肝切除術中。LIOUS具有操作方便、實時動態、反復利用、安全無害的特點，已成為LAH必不可少的導航工具。通過LIOUS實時定位病變部位、病灶大小以及與周圍重要管道的關系，確定手術切除的范圍和深度，標記定位肝內的標志性肝靜脈和門靜脈助力LAH，肝段界限的確定和斷肝平面的把握是成功實施LAH的關鍵。吲哚菁綠（indocyanine green，ICG）熒光成像技術是近年來在肝膽系外科廣泛應用的術中成像方法。術中通過在目標肝段的肝蒂中注入ICG正染肝段，或阻斷預切除肝段的肝蒂，經外周靜脈注入ICG反染肝段，可獲得肝表面和肝實質內持久的立體熒光染色效果，實現肝臟表面強烈的可視化分段效果以及肝臟實質的三維染色，能在術中較好地顯示肝段界限，輔助導航手術。吲哚菁綠熒光融合影像（fusion indocyanine green fluorescence imaging，FIGFI）技術是將ICG熒光染色同三維可視化技術結合起來實時導航LAH，這種技術更能清楚確定腫瘤邊界，定位腫瘤與大血管關系，劃定預切除的肝區或肝段范圍，并進行精準肝切除，以期達到功能性、根治性肝切除，可以顯著提高切緣的陰性率［17］。將ICG熒光染色結合個體化3D打印肝臟模型，可使外科醫師能夠對肝實質內部立體染色區域更快速直接的理解，引導術中實時、三維、精準的肝切除術。近5年來，筆者中心團隊分別嘗試FIGFI技術和3D打印技術反染目標肝段進行LAH，均取得很好的臨床應用效果［18-20］。但ICG正染法效果卻不盡人意，究其原因：（1）與開腹AH不同，超聲引導下門靜脈穿刺染色技術在腔鏡下實施較為困難，不易對目標肝段或肝葉進行染色；（2）除了目標肝段的主要肝蒂，門靜脈小分支和肝內門脈交通支的存在導致熒光滲入預留的肝段而造成染色失敗。如何高效地進行目標肝段的正染，尚需進一步探索。混合現實是將虛擬的數字世界與現實世界融合在一起的全新三維呈現技術，相較于虛擬現實、增強現實及三維可視化技術，混合現實技術在手術前評估及制定手術方案、術中實時精準導航及三維虛擬教學中具有獨特優勢，是實施精準肝膽外科手術的新一代輔助工具［21］。

2.2 手術體位和入路的創新 相較于開腹手術，LAH視野是通過臍部或其周圍觀察孔從下而上的方向獲得，即前入路或足側視野。將患者置于頭高腳低分腿位，主刀、一助及扶鏡手分別位于患者的三個方位，互不干擾，三者均可保持舒服自然的操作姿勢。對某些困難部位的肝臟病變以及重要解剖標志如尾狀葉、肝短血管、Rouviere溝和Arantius韌帶等，采用腹腔鏡下前入路解剖具有天然優勢。直接采用前入路可很好地進行腹腔鏡下解剖性左、右半肝切除，對肝短血管的處理也是得心應手。結合旁側入路也可從容地進行左尾狀葉、尾狀突甚至全尾葉的切除術。針對肝Ⅶ、Ⅷ段或右后葉的LAH，筆者中心團隊將患者右側墊高45°，取頭高腳低左側臥位，觀察孔位于臍右水平方向約5 cm的位置，除了避免操作器械的干擾外，還可以更好地觀察右肝后葉的解剖。由于肝臟自身重力的作用，右肝自然下垂，右側肝腎韌帶、三角韌帶以及冠狀韌帶會保持自然的張力，增大了手術操作空間，便于右肝的游離。將Ⅴ和Ⅵ段向上方挑起后，可以方便實施前入路下的圍Rouviere溝直視解剖，大大增加腹腔鏡下操作的安全性和把握性，同樣直視解剖在腹腔鏡下Arantius韌帶入路行解剖性左外葉、左半肝和左尾狀葉的切除中也可輕易實現。胸腔入路和后腹膜入路作為腔鏡入路的創新，適用于位于右肝膈面近側肝裸區Ⅶ、Ⅷ段和右肝背側的淺表腫瘤，避免腹腔干擾的同時還擁有較為直觀的手術路徑。基于手術入路的創新、LAH的理念和特定的解剖性標志，腹腔鏡下Glisson蒂橫斷式肝切除術應運而生，與常規行鞘內解剖的LAH比較，具有手術時間短、術中出血少及術后并發癥少等優點。Glisson蒂橫斷式技術可高選擇性地阻斷肝內Glisson 蒂的各級分支進而實現AH，包括各種肝段切除、肝葉切除及半肝切除等［22］。LAH的實施已無技術障礙，MAKUUCHI對于AH的靜脈顯露標準也已在腹腔鏡下被一一重現。基于肝臟解剖的進一步深入認識和經驗積累，通過合適的體位和入路以及合理的trocar孔布局，LAH已趨于流程化、標準化，安全性也得到大大提高。

2.3 血流控制技術 術中出血的預防和控制是LAH成功的另一關鍵點。目前，主流的全肝血流阻斷方法是間斷的Pringle法，即全肝血流阻斷15 min，復流5 min。該法操作簡單，無需解剖肝門，且能有效控制出血，無肝硬化的患者使用對其肝功能無明顯影響［23］。在肝硬化較嚴重的患者中，該法也安全有效，耐受良好［24］。區域性入肝血流阻斷技術是外科醫師較為推崇的方法，但半肝血流阻斷法需提前游離出左右半肝的肝蒂，無疑增加了手術操作時間和危險性。LAH的理論基礎在于完整切除荷瘤的門靜脈流域，所以準確尋找目標肝段的肝蒂是關鍵，通過術中B超結合術前三維重建圖像或3D打印模型，可以準確定位目標肝蒂，而在這過程中往往需要離斷部分肝實質才能實現。筆者中心團隊常常采用Pringle法聯合選擇性入肝血流阻斷法。第一肝門阻斷帶會預置好，一旦出現肝創面滲血嚴重或活動性出血，Pringle法止血效果立竿見影，可以維持清爽的手術視野，有助于準確無誤地結扎、阻斷目標肝蒂，進而從容地進行LAH。出肝血流控制是針對肝靜脈的控制，但肝靜脈血管壁薄、篩孔多，腹腔鏡下易造成大出血或氣塞，風險大。通過術中低中心靜脈壓（0～5 cmH2O）和間歇性低氣道壓也可有效控制肝靜脈出血［25］。關于肝血流的阻斷方式，應根據患者的特殊情況和主刀團隊經驗進行個體化選擇。為了達到術中出血最少、肝臟功能打擊最小、加速患者快速康復的效果，選擇性入肝血流阻斷法是LAH的最佳選擇，但對術者操作要求較高。可以借鑒其他開腹手術中的血流阻斷技術，如門靜脈球囊導管阻斷技術［26］等，不久的將來雜交手術室的開發和應用，一定會讓LAH變得更加簡便、安全。

3 LAH對腫瘤學的近遠期影響

腹腔鏡技術具有視野放大、解剖清晰、創傷小、恢復快、美觀等優點，越來越受到肝膽外科醫師的青睞。治療HCC最佳的手術策略到底是AH還是NAH，盡管有很多的對比研究，仍褒貶不一，存在爭議。國內最新的1個前瞻性隨機對照試驗（RCT）結果發現，LAH治療HCC具有更好的近、遠期臨床療效［27］，LAH（66例）組術后1/3/5年累積無瘤生存率（84.8%、63.2%、52.2%）顯著高于LNAH（41例）組（80.5%、39.2%、24.9%），LAH組術后1/3/5年累積總體生存率（95.5%、78.6%、68.4%）顯著高于LNAH組（92.7%、64.3%、44.2%）。而另一項RCT研究顯示，兩組1年總體生存率分別為94.3%、88.6%，差異無統計學意義（P>0.05），但LAH組的1年無瘤生存率顯著高于LNAH組（90.6%VS.75.5%）［28］。目前，關于LAH與LNAH的大宗病例，多中心、隨機對照研究極少，更多的腫瘤循證學依據可以參照開腹的AH與NAH的對比。KAMIYAMA等［29］研究顯示，AH組最大徑<5 cm的單發肝癌患者5/10年總體生存率和無瘤生存率分別為88.2%、69.2%和54.1%、33.0%，顯著高于NAH組。但KAIBORI等［30］研究發現，AH組與NAH組的圍手術期病死率、并發癥發生率、無瘤生存期、總體生存期、肝內腫瘤復發率均無統計學差異，認為肝臟儲備功能有限時，保留足夠的肝實質比充分的手術切緣更重要。一項雙盲前瞻性隨機試驗結果顯示，AH組術后2年局部復發率顯著低于NAH組的，而兩組術后5年局部復發率、遠處復發轉移發生率無統計學意義［31］。有研究顯示，手術類型不是早期復發的預后因素，認為AH在特定條件下才有意義［32］。日本學者統計分析了3,514例NAH和2,267例AH患者的資料，兩組患者的無瘤生存率在腫瘤最大徑≤2 cm和≥5 cm組無差異，而在最大徑2～5 cm時AH組患者預后更好，但這種優勢隨著肝功能損傷程度的加重而消失［33］。為了克服患者背景不同的影響，傾向得分匹配分析方法能使非隨機回顧性研究中偏差和混雜變量的影響最小化，以便對兩組進行更合理的比較。OKAMURA等［34］對64對單發無癌栓患者進行匹配，AH組（33.8個月）和NAH組（30.8個月）的中位無瘤生存時間及肝內復發模式無顯著差異。HIROKAWA等［35］以1∶1匹配產生72對患者，AH組和NHA組患者的總體生存率和無瘤生存率類似，亞組分析結果表明當腫瘤最大徑<3 cm時，AH組的生存結果并不優于NAH組，且NAH組的術后短期預后更好。究其原因有以下兩方面：（1）AH與NAH之間的臨床研究存在一些普遍性的問題：適應證混淆，通常針對肝臟儲備功能差的選擇NAH，這種偏差導致了對比的不平衡性；設定好主要的臨床結局，由于HCC的異質性，總體生存期與無瘤生存期不適合用于AH與NAH的比較；缺乏對NAH的明確定義，因為從腫瘤剜除到廣泛切除各種類型的都定義為NAH；以上問題降低了兩種手術的比較質量。（2）HCC轉移復發機制不明朗，非常復雜。國際肝癌協作組等認為，HCC有5個獨立預后指標，即大血管侵犯、微血管浸潤、肝纖維化或肝硬化程度、腫瘤最大直徑>5 cm、腫瘤多發。SAKON等［36］基于HCC在行根治性肝切除術后復發轉移機制的考慮，提出了腫瘤血流動力學（tumor blood flow，TBF）理論概念。通過對切除肝臟標本的TBF引流區域進行詳細評估，提出了HCC肝內復發的三種模式概念：①局部肝內轉移，即HCC通過門靜脈或肝靜脈引流直接播散在腫瘤周圍復發；②全身肝內轉移，即HCC的復發是由循環腫瘤細胞引起的；③多中心HCC復發，新發展出來的HCC。TBF引流理論表明，AH更適合僅具有局部肝內轉移特性的HCC患者。

4 小結

LAH的理念是基于荷瘤門靜脈的解剖和肝靜脈的顯露，體現更多的是技術方面的先進性和優越性，然而HCC的異質性決定了部分LAH達不到腫瘤學意義上的切除。目前，LAH治療HCC的報道多為描述性或回顧性研究，缺乏大宗病例的前瞻性對照研究，循證醫學證據級別偏低、針對性不強，多限于技術討論以及對HCC近期療效的影響。雖然各個肝段的LAH已無技術瓶頸，加上圍手術期管理水平的提高和改善，但術后5年的復發率仍高達50%～70%［1］，值得反思。LAH是以微創精準理念治療HCC的短期目標，而最終目標是使患者獲得高質量的長期生存。近年來，HCC的非手術治療取得顯著進展。藥物治療，尤其是抗血管生成藥物聯合免疫治療，用于晚期或不可切除肝癌的治療可獲得約30%的客觀緩解率，患者中位生存期也提高到20個月左右［37］。肝癌生物學行為異質性高，不同個體肝臟疾病背景以及預后影響因素均存在較大差異，無論是一期行LAH或者通過轉化治療后獲得LAH的HCC患者，都應重視聯合局部或者系統性治療。即使是LAH后復發再次行根治性切除或補救性非手術治療的患者，都可能獲得長期受益。因此，臨床醫師不能以一技之長決定患者的治療方案，而是通過多學科團隊為HCC患者提供個體化的優化治療策略。