HIV/AIDS相關心血管疾病危險因素的研究進展

潘水水，白勁松

（1.大理大學，云南 大理 671000；2.昆明市第三人民醫院，云南 昆明 650041）

艾滋病（AIDS）是由于機體感染人類免疫缺陷病毒（HIV）而引起的全身性疾病。1981年，世界上第一例艾滋病患者被報道，4年后，北京協和醫院發現了中國首例艾滋病病例［1］，1989年中國大陸居民第一次被確診，后繼云南、河南、四川、廣西、新疆、廣州等地患者的出現，艾滋病疫情逐漸蔓延，其主要傳播途徑為：性傳播、血液傳播以及母嬰傳播等，隨著抗病毒治療的開展，艾滋病可以治療但目前尚無治愈的特效藥，逐漸成為一種慢性病。自發現至今，全球超過7000萬人感染艾滋病病毒，其中一半人死于此病［2］，可見，艾滋病已成為嚴重威脅公眾健康的重要公共衛生問題。

在過去的20年中，全球患AIDS相關心血管疾病的人數增加了2倍［3］。其主要危險因素包括傳統的心血管危險因素、HIV病毒感染本身引起的心臟變化、HIV感染相關免疫炎癥反應、HIV合并肝炎以及抗病毒藥物毒副作用對心血管相關疾病的影響。本文主要探討HIV/AIDS相關心血管疾病的危險因素，為臨床診斷和預防提供依據。

1 傳統心血管危險因素與HIV感染

在全球范圍內，非傳染性疾病（non communicable disease，NCDs）是死亡人數最多的［4］，HIV/AIDS患者合并非傳染性疾病越來越多見。一項模型研究對1996年至2010年荷蘭國家ATHENA隊列中10278名患者的數據進行參數化分析并作出2030年的預測，2010年29%的HIV感染者至少具有一個NCDs，到2030年具有三個或更多的NCDs的HIV感染者將達到28%［5］。HIV/AIDS所合并的非傳染性疾病中，心血管疾病較為常見，傳統的心血管危險因素（高血壓、高膽固醇血癥等）是引發心血管疾病的主要因素。正如一項研究顯示，586名老年人接受問卷調查，47.85%發生心血管疾病，其中患有高血壓的占34.60%，總體結果顯示年齡、吸煙史、飲酒史、高體重指數、血脂異常、糖尿病、缺乏運動等增加患心血管疾病的風險［6］。

在過去，HIV/AIDS相關心血管疾病以感染性和炎性血管炎為主，現在逐漸演變成動脈粥樣硬化等慢性病變，是目前HIV/AIDS患者非艾滋相關疾病死亡的主要原因之一。對于單一HIV感染，大型的隊列研究證實HIV感染者擁有較高的患心血管疾病的風險［7］，并且對心血管傳統的危險因素影響較大，HIV感染者年齡越大，患高血壓、高膽固醇血癥和糖尿病的幾率也越大。同時這也加重了HIV感染合并心血管病史患者的死亡風險［8］，在總的死亡比例中，HIV/AIDS相關心血管疾病的死亡比例增加了2倍以上［9］。可以看出，在HIV感染者中，不僅僅是傳統的心血管危險因素，HIV感染也會加重患者心血管疾病的病情，所以加強HIV感染者傳統心血管危險因素的監測非常重要。

2 HIV感染對心血管疾病的影響

2.1 HIV病毒感染對心臟本身的影響 HIV病毒會引起機會性感染，但隨著藥物的使用，對心臟方面的影響逐漸被關注。陳立靜等［10］人分析了742例AIDS病人的心電圖特征，40.7%的患者發生了心電圖的異常，男性和（15～49）歲的患者最多，異常心電圖中以竇性心動過速等最為多見。心電圖可以直觀地發現心臟異常的改變，但早期可能不太準確，而心臟彩超（超聲心動圖）是檢測HIV/AIDS患者心臟異常的重要工具，它可以發現超過一半的HIV感染者心臟的異常［11］。

HIV感染者除了輕微的心臟改變外，患心臟性猝死（sudden cardiac death，SCD）和心臟驟停（sudden cardiac arrest，SCA）風險增加，嚴重者會因心血管疾病而死亡，這些風險因素有高HIV病毒載量和低CD4淋巴細胞計數等。研究者評估巴西里約熱內盧HIV感染者成人隊列中心血管疾病發病率和死亡率的相關危險因素，發現高HIV病毒載量、低CD4淋巴細胞計數和傳統的心血管危險因素與心血管事件的發生密切相關［12］，這與Freiberg等［13］人對98 015名退伍軍人老齡人群（分為HIV感染組和非HIV感染組）進行的隊列研究結果一致，高HIV病毒載量是損害HIV感染者心臟功能的影響性因素，引起射血分數降低的心力衰竭，低CD4淋巴細胞計數水平也會增加患心力衰竭的風險。

HIV感染者早期易患左心室收縮功能障礙，但隨著抗病毒藥物的使用，左心室舒張功能障礙的心肌病發生率也較為常見。HIV感染者的心臟功能障礙會加速心肌纖維化［14］，心肌纖維化的發生率是非HIV感染者的4倍［15］，而南非的一項研究觀察到HIV感染與心臟收縮或舒張功能障礙之間沒有關系［16］。臨床研究結論不一，但在HIV感染對心臟本身的影響中，高HIV病毒載量和低CD4淋巴細胞計數仍是最主要的，心臟方面的檢查可以早發現這些病變。

2.2 HIV感染相關免疫炎癥對心血管疾病的影響自HIV感染以來，慢性炎癥和免疫功能障礙對HIV感染者影響重大，目前最需要關注的是全身炎癥反應會增加HIV感染者患心血管疾病的風險。Masyuko等［17］人對比了肯尼亞成人HIV感染陽性組和陰性組，盡管病毒載量被抑制，陽性組炎癥因子白介素1β（IL -1β）、白介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平卻很高，患心血管疾病的風險相對也較高，高敏 C 反應蛋白（hs-CRP）會獨立引起心血管疾病的發生。并且隨著年齡的增長，HIV感染者的一些炎癥標志物濃度會更高，進而增加心血管疾病的患病風險。

當發生HIV感染時，免疫炎癥細胞被激活，與未感染者相比，HIV感染者會有較高的sCD163水平［18］，sCD163在促炎過程中發揮重要作用，可以預測HIV感染者的全因死亡率［19］，在多中心艾滋病隊列研究中，感染HIV的男性檢測指標中80%的生物標志物（CD163、IL-6、CRP等）水平顯著升高［20］，這些因子可能在HIV感染者動脈粥樣硬化形成的過程中起重要作用，進而會引起心血管疾病。

另有研究認為一些炎癥介質可以識別HIV感染者引起的衰老［21］。持續的慢性炎癥使HIV感染者的免疫衰老、生存壽命縮短，這可能與CD8淋巴細胞的分化與成熟有關［22］。從表觀遺傳學來看，IL-6 和白介素10（IL-10 ）單核苷酸多態性與衰老有關，但TNF-α基因型與表觀遺傳衰老無關［21］，而干擾素（IFN）-γ 誘導蛋白10（IP-10）和可溶性分化簇 14（sCD14）與慢性HIV感染有關，隨著HIV感染進展的增加，IL-10 的水平逐漸上升，主要是高HIV病毒載量和低CD4淋巴細胞計數的原因［23］。一項橫斷面隊列研究也提到過，HIV感染者會引起單核細胞衍生細胞促炎細胞的釋放，加速一些炎癥通道的開放［24］。這些炎癥標志物間接反應血管內炎性介質的狀態，反應血管的損傷和衰老的程度，對心血管疾病的發生有預警的作用。

3 HIV合并肝炎對心血管疾病的影響

肝炎感染，尤其是慢性丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染，會使患動脈粥樣硬化性心血管疾病的風險增加［25］，進而會加重心血管疾病的結局。實際臨床中，HIV合并肝炎的患者非常多見，它可以引起傳統的危險因素，雖然HCV感染與糖尿病無關，但可能引發高血壓和肥胖癥［26］。反過來一些傳統的心血管危險因素也是其促進因素，影響其進展，與單一的HIV感染者相比，合并HCV者患動脈粥樣硬化性心血管疾病的風險增加［27］，甚至會增加死亡的風險［28］。西班牙的一項研究顯示，HIV/HCV共感染者中風率持續上升［29］，但關于HIV/HCV共感染是否會增加患動脈粥樣硬化性心血管疾病的風險，流行病學的研究未得到一致結果，盡管如此，HIV/HCV共感染者仍會引起一些代謝并發癥，可能會增加患心血管疾病的風險［30］。

據稱，與單一HIV感染組相比，HIV/HCV共感染組會加重一些免疫生物標志物水平，與健康人群相比，共感染組導致CD8+T細胞消耗增 加，CD8+HLADR+CD38+、CD8+HLADR-CD38+和CD8+HLADR-CD38-消耗更明顯［31］，影響細胞衰老，加速HIV的進展，但當共感染者使用直接作用抗病毒藥物（direct-acting antivirals，DAAs）治療根除HCV感染時，一些免疫標志物就會降低［32］。除此之外，共感者還會影響傳統心血管的危險因素，HIV/HCV合并糖尿病的風險增加了3倍［33］，并且可能會引起代謝的異常，例如高血壓、糖尿病、血脂紊亂和胰島素抵抗等，間接增加了心血管傳統的危險因素。總之，當HIV合并HCV時，患心血管疾病的風險會增加，使用DAAs根除HCV，這些危險因素將會下降，因此HIV/HCV共感者及時根除HCV仍是關鍵。

4 抗逆轉錄病毒藥物對心血管疾病的影響

抗逆轉錄病毒療法（antiretroviral therapy，ART）的使用，使AIDS患者10年死亡率顯著下降（從45.5%到9.4%），但仍是未感染人群的兩倍以上［34］。可選用的抗病毒藥物主要有核苷類逆轉錄酶抑制劑（nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NRTIs）、 非 核 苷類逆轉錄酶抑制劑（nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NNRTIs）、蛋 白 酶 抑 制 劑（protease inhibitors，PIs）等，不同的藥物作用機制不同，但藥物間的相互作用，使心血管疾病的發生率增加。雖然現在使用的藥物不斷更新，ART方案的更替比之前的毒性更小更有效，但對心血管疾病的發生仍有影響。一項橫斷面的研究認為HIV感染者使用ART，治療前（3～4）年患心血管疾病的風險很高并可能伴隨終生［35］。總體文獻顯示，ART對心血管疾病的影響，主要是引起血脂的改變和使用不同ART方案，下面將從這兩個方面進行闡述。

4.1 ART對血脂的影響 已與研究證實脂質相關易感位點對HIV感染者的影響，也就是說，HIV感染者的血脂異常多是由免疫系統調節和易患危險行為的遺傳基因位點所引起的［36］，脂質組學分析有助于發現血脂異常。在ART時代，藥物與脂質代謝相互作用，會使HIV感染者的血脂發生變化，進一步引起心血管事件。

南非的患病現狀是全球最嚴重的，擁有世界上最大的ART計劃，南非西北省的EndoAfrica研究顯示接受ART治療會引起血脂的異常［37］。幾乎所有的ART方案都與脂質代謝的某種形式有關，NNRTIs中，兒童［38］和成人［39］基于奈韋拉平（NVP）的治療方案時總膽固醇是升高的，同樣NRTIs也會出現血脂異常，但還是PIs對血脂的影響最大。PIs是一類脂質代謝改變相關的藥物，尤其是第一代PIs，嚴重影響血脂值，比如含利托那韋（RTV）方案的治療者易導致高脂血癥，并且嚴重者PIs會使心血管死亡風險增加2倍［40］。

對于HIV感染者來說，脂質管理是降低心血管風險的有效措施之一，使用PIs引起的血脂異常換用其它方案，可以降低血脂［41］。基于兒童/青少年HIV感染者的隊列研究結果顯示，基線水平使用洛匹那韋（LPV/r）和奈非那韋（NVP）治療的患者，對照組繼續原方案治療，試驗組轉用阿扎那韋/利托那韋（ATV/r）或達蘆那韋/利托那韋（DRV/r）為基礎的方案，隨訪7年發現，試驗組患者的血脂水平明顯下降［42］。這一研究結論從臨床角度來看，使用藥物治療出現血脂異常時，應及時更換治療方案，可以減少心血管疾病的發生。

4.2 ART對心血管相關疾病的影響

4.2.1 動脈粥樣硬化 已闡述了ART對血脂的影響，但事實上血脂異常與心血管相關疾病及危險因素的發生是有關聯的，ART藥物對高血壓、糖尿病和高血脂的影響，引起的慢性代謝會導致動脈粥樣硬化，當動脈粥樣硬化病變在冠脈時，就會引起冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（簡稱冠心病），冠心病治療不及時將會進展為心肌梗死等嚴重疾病。不同ART方案，對心血管疾病的結局影響不同，LPV/r等其他蛋白酶抑制劑與動脈粥樣硬化的形成有關［43］，并且發生時間可能比對照組更早［44］。目前的研究證實了血清膽固醇和甘油三酯與亞臨床粥樣硬化形成有關，HIV感染者接受ART治療，雖然血脂異常率稍低于未接受ART治療的HIV感染者，但高血壓的患病率卻高于未接受ART治療的HIV感染者［45］，這些是動脈粥樣硬化的危險因素。Siedner等［46］人的研究持有相反的觀點，認為接受ART治療與亞臨床動脈粥樣硬化無關聯，前后結論不一，可能受藥物種類和使用時間長短的影響，具體機制有待探究。一項大規模前瞻性的艾滋病多中心研究認為，冠狀動脈CT血管成像可以有效評估HIV感染和未感染男性的動脈粥樣硬化的發病率以及病理生理進展，為今后診斷粥樣硬化提供了參考依據［47］。

4.2.2 高血壓/糖尿病 ART的使用是否與高血壓和糖尿病相關，有研究認為ART方案的使用會引起非艾滋相關疾病，如糖尿病、高血壓等，其患病率分別為 9.4%、15.1%［48］，并且在ART使用前患有高血壓者隨訪時患高血壓的風險會增加［49］。Pangmekeh等［50］人進行了一項基于醫院的橫斷面調查，也證實了使用ART的患者患高血壓的風險增加，并且顯示了不同ART方案會對高血壓的影響，如替諾福韋/拉米夫定/依非韋倫（TDF/3TC/EFV），齊多夫定/拉米夫定/奈韋拉平（AZT/3TC/NVP），齊多夫定/拉米夫定/依非韋倫（AZT/3TC/EFV）等方案與高血壓之間存在關聯。除此之外，使用替諾福韋/恩曲他濱/多替拉韋治療（TDF/FTC/DTG）組合，會導致2型糖尿病的增加［51］，但一項薈萃分析認為ART的使用會引起血脂的異常，但似乎不會通過高血壓和糖尿病來影響心血管疾病的發生［52］。不論ART的使用是否與高血壓和糖尿病相關，臨床醫生在HIV/AIDS患者的診療過程中，都應該關注重點監測血壓血糖，以免不良反應的發生。

4.2.3 心肌梗死和其他心血管疾病 近年來研究結果表明應用ART方案會使心肌梗死發病率升高，且升高程度取決于藥物使用時間長短。以阿巴卡韋（ABC）為例，有研究證實近期或累積使用ABC會導致患心血管風險增加［53］，在調整了已知的風險因素后 ，發現ABC與心肌梗死仍相關［54］，若ABC/3TC/DRV聯用，心肌梗死的發生風險會更高，可能是受PIs中DRV的影響［55］。但一項臨床試驗匯總結果顯示暴露于ABC后心肌梗死的風險并沒有增加［56］，具體的機制仍不太清楚，需進一步闡明藥物對心肌梗死影響的潛在機制。

在后ART時代，HIV感染者仍處于所有類型心血管疾病發生的較高風險中，ART的使用不僅僅影響冠脈疾病，對于非冠脈疾病（心力衰竭、心肌病等）也會有影響。心肌脂肪變性與心力衰竭有關，Neilan等［57］人認為ART的使用會使HIV感染者出現心肌脂肪變性，增加患心力衰竭的風險。對于本身患有心力衰竭的HIV感染者來說，使用PIs的治療方案增加了血脂異常、糖尿病和冠心病等心血管疾病［58］。心力衰竭的患者應選擇對心臟影響小的藥物，Chen等［59］人的研究證實了與從未使用過富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）的患者相比，使用TDF的HIV感染者心力衰竭的患病風險降低。

總的來說，ART對心血管疾病的影響是多方面因素相互作用且受疾病間的相互影響，雖然ART的使用益處大于它的不良反應，但臨床中也不能忽略藥物產生的不良反應，應提供更多的檢測工具，盡早發現其不良反應，提高患者的生存率。

5 小結

HIV/AIDS相關心血管疾病的危險因素多且復雜，多種危險因素是共同作用的，引起的心血管各個疾病間也是相互影響的。對于心血管疾病來說，傳統的危險因素是驅動因素，會加速HIV感染者患心血管疾病的進展，傳統的危險因素可以通過藥物、飲食及運動等來改善，以此來減少心血管疾病的發生。對于HIV感染本身來說，高病毒載量說明病毒復制能力強，引起心臟臟器的損害大，低CD4+T淋巴細胞計數體現機體感染后的一種免疫狀態，過低會增加心力衰竭的風險，HIV感染對心臟本身的影響中高HIV病毒載量和低CD4+T淋巴細胞計數是最主要的，在患者定期隨訪過程中，心臟方面的檢查可以早發現心臟病變。當機體處于異常狀態時，慢性炎癥和免疫代謝對HIV感染者影響重大，全身炎癥反應會增加HIV感染者患心血管疾病的風險，多數研究已證實免疫炎癥細胞被激活，炎癥因子釋放，會影響機體的代謝。另外，肝炎感染會導致亞臨床的心臟異常，HIV合并HCV共感染的患者不在少數，如何對兩種病毒進行治療是重點，該領域的研究認為根除HCV是關鍵，可以降低一些危險因素。對于AIDS患者來說，需要長期進行抗病毒治療，藥物對心血管的影響不容忽視，臨床中，PIs對心血管疾病的影響最大，當AIDS患者在治療的過程中出現心血管疾病時，應及時更換藥物，個性化治療。對于不同ART方案引起的高血壓、糖尿病、動脈粥樣硬化以及冠心病等心血管疾病的機制有待進一步探討，需要更多的研究對象和更久的研究期限來證明。值得注意的是，一般人群心血管風險的評估（弗雷明漢評分FRS、動脈粥樣硬化性心血管疾病風險評分ASCVD評分、D：A：D評分等）和監測（心電圖、心臟彩超等）仍然適用于HIV/AIDS相關的心血管疾病，但需同時考慮HIV/AIDS患者的高病毒載量和低CD4+T淋巴細胞計數。HIV/AIDS相關心血管疾病非常嚴重，甚至危及生命，臨床中常會遇到一些HIV/AIDS患者在診治的過程中發生急性心肌梗死，可能與患者自身有傳統的心血管危險因素、HIV病毒感染及抗病毒藥物的使用等相關，但綜合因素的引起機制還需要臨床工作者深入研究。