糖尿病腎病風險預測模型研究現狀

潘瓊妮，胡雯勤，李雪萍，宋 梅，李 亞，許剛柱

（1.西安醫學院臨床醫學院，陜西 西安 710021；2.西安醫學院第一附屬醫院內分泌科，陜西 西安 710003；3.西安醫學院第一附屬醫院神經外科，陜西 西安 710003）

根據國際糖尿病聯盟估計，全球糖尿病患病率到2030 年將上升至10.2%（約5.78 億人），到2045年將上升至10.9%（約7 億人）[1]。目前我國的糖尿病患病率已上升至11.2%，糖尿病知曉率、控制率和治療率雖有所改善，但仍處于較低水平[2]。糖尿病腎病（diabetic kidney disease，DKD）是糖尿病的微血管并發癥之一，約30%的糖尿病患者可發展為DKD，進而出現終末期腎病，其與較高的心臟病發病率和死亡率密切相關，故及早發現和篩查DKD的高危患者是防治的關鍵[3]。臨床預測模型是使用數學模型來評估受試者當前患有某種疾病或將來發生某種結局的可能性[4]。因此，了解DKD的風險預測模型，有利于醫護人員早期識別危險人群，以便及時采取預防和治療措施，從而降低DKD的發生率。本文主要對DKD 相關風險預測模型進行綜述，以期為今后構建及使用DKD 風險預測模型提供參考。

1 糖尿病腎病及其預測模型概述

1.1 糖尿病腎病 糖尿病腎病是由糖尿病所致的慢性腎臟疾病，是根據尿蛋白升高程度和（或）估算腎小球濾過率（estimated glomerular fifiltration rate，eGFR）的下降程度，同時排除其他原因所致的慢性腎臟疾病（chronic kidney disease，CKD）而作出的診斷，是許多終末期腎病（end stage kidney disease，ESKD）患病人群中的最常見原因[5，6]。2020 年《亞太腎臟病學會糖尿病腎病臨床實踐指南》發布，其中建議在1 型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）患病后的第5 年和2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患病后每年分別利用尿蛋白肌酐比值（urine albumin to creatinine ratio，UACR）進行DKD的篩查[7]。2021 年版的《基層糖尿病微血管病變篩查與防治專家共識》建議將尿常規、eGFR、UACR 作為DKD 篩查的首選方法[8]。

1.2 疾病風險預測模型 疾病風險預測模型最早被應用在美國氟萊明翰的心臟病研究中，其使用分類變量開發出一種簡單的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（coronary heart disease，CHD）的預測算法，可預測未發生CHD 患者的CHD 患病風險[9]。近年來研究者在糖尿病[10]、腫瘤[11]和腦血管疾病[12]等領域逐漸應用疾病風險預測模型來預測疾病。

2 糖尿病腎病的危險因素

DKD 發病機制復雜，有多種危險因素共同參與，國內外研究[13-15]中關于糖尿病腎病的危險因素主要包括：①人口學資料及生活方式：性別、年齡、血壓、體重指數、吸煙；②代謝相關指標：血糖、糖化血紅蛋白、血脂、尿酸等；③糖尿病病程；④體重方面：超重和肥胖是其危險因素，隨著體重指數的增加，DKD的檢出率呈上升趨勢，體重指數與DKD 呈正相關[16]；⑤其他：睡眠時間等。有研究發現長睡眠時間（≥8.5 h）與DKD 相關，而我國研究發現只有短睡眠時間（＜6 h）與DKD 相關。Tan NYQ 等[17]研究了新加坡成年糖尿病患者睡眠時間與DKD的關系，發現睡眠過長或過短均與DKD 有關。

3 糖尿病腎病風險預測模型

3.1 列線圖模型 列線圖[18]又稱諾莫圖，是一種在多因素回歸分析基礎上同時將多個預測指標整合后使用帶有刻度的線段繪制在同一平面上的圖形，常被用于表達預測模型中各變量之間的關系。目前列線圖已被應用于胃癌、浸潤性導管癌、前列腺癌和骨肉瘤等腫瘤性疾病的研究中[19]，也有學者將其應用在糖尿病及其并發癥的研究中。Jiang S 等[20]的研究納入中日友好醫院連續行腎活檢的T2DM 患者302例，病例的相關數據被隨機分成包含70%患者的訓練集和剩余30%患者的驗證集，分別用于模型構建和外部驗證。納入包括性別、糖尿病病程、糖尿病視網膜病（diabetic retinopathy，DR）、血尿、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血紅蛋白、血壓、尿蛋白排泄和eGFR在內的9 個變量構建列線圖。模型c 指數為0.934，內外部驗證c 指數值為0.91、0.875。Xi C 等[21]的研究對桂林市1095 例T2DM 患者進行問卷調查、體格檢查、血常規和生化指標評價，篩選出的危險因素為性別、年齡、高血壓、藥物使用、糖尿病持續時間、體重指數、血尿素氮水平、血清肌酐水平、中性粒細胞與淋巴細胞的比率和紅細胞分布寬度，結合篩選出的危險因素進行邏輯回歸分析并建立預測列線圖模型，模型c 指數為0.819，ROC 曲線下面積（AUC）為0.813，內部驗證c 指數為0.796；決策曲線分析顯示，當風險閾值在1%～83%時，糖尿病腎病風險列線圖在臨床上是適用的。這兩項研究結果均表明列線圖模型對DKD的風險評估有一定作用，但這兩項研究的樣本量均較小，且第2 項研究未進行外部驗證。當然，也有基于社區的樣本量較大的研究。Shi R 等[22]的研究納入4219 例T2DM 患者，分為單純T2DM組、DKD 組、DR 組和DR+DKD 組，預測模型中的預測因子包括病程、體重指數、甘油三酯、收縮壓、餐后血糖、HbA1c 和尿素氮，模型c 指數為0.807，AUC為0.807，內部驗證c 指數達到0.804，決策曲線的分析風險閾值為16%～75%，說明此模型可預測DKD風險。此外，Wang G 等[23]的研究選取糖尿病住院患者2163 例，基于諾謨圖建立4 種不同的篩選方程（全模型、基于實驗室的模型1、基于實驗室的模型2和簡化模型），4 種模型納入的因素有所差異，全模型納入10 個因素：飲酒狀況、高血壓、糖尿病持續時間、冠心病史、SBP、總膽固醇、空腹血漿C 肽、尿酸和糖尿病視網膜病變；模型1 納入7 個因素：性別、SBP、TC、飲酒、高血壓、冠心病和糖尿病持續時間；模型2 在模型1的基礎上加入HbA1c；簡化模型有6 個因素：性別、SBP、飲酒、高血壓、冠心病和糖尿病持續時間；4 種模型的c 指數分別為0.8450、0.8149、0.8171、0.8083，根據Hosmer-Lemeshow 擬合優度檢驗，分別為3.2756、7.749、10.023、12.294，結果表明模型1、模型2 模型均具有良好的預測性能和有效性，可用于中國DKD 病例的篩查。需要說明的是，這兩項研究雖然納入的樣本量大，但均未進行外部驗證，故其適用性需要進一步考量。

3.2 基于機器學習的不同算法 機器學習是一門涉及到概率論、統計學等多門學科的交叉學科。機器學習從當前現有的數據中發現相應的規律，并利用這些規律對未來作出預測，已在當前各個領域中得到廣泛應用。在醫學領域中應用機器學習算法可有效地降低財力、物力，提高當前醫療系統的運作效率，緩解當前人民群眾就醫難的問題[24]。喬高星[25]研究基于機器學習適用不同算法構建預測模型，納入2197 例T2DM 患者，將整體數據隨機分組，訓練集和驗證集的比例約為7∶3，在訓練集中，采用單因素Logistic 回歸篩選糖尿病腎病的預測因素，建立Logistic 回歸、人工神經網絡（ANN）、樸素貝葉斯分類器（NBC）和分類回歸樹（CART）糖尿病腎病診斷預測模型，結果發現CART 模型的準確度和區分度最好，AUC 為0.7454，校準度χ2為4.2899，對糖尿病腎病發病的絕對診斷預測與糖尿病腎病實際發生情況一致性較好。林鑫等[26]的研究選擇894 條T2DM 住院數據，利用單因素Logistic 回歸篩選出24 個有效檢查指標作為特征，并基于隨機森林、BP神經網絡、支持向量機分別構建模型，結果發現隨機森林預測模型的總體性能最優。上述兩項研究比較了不同算法構建模型的性能，得出的結論不同，故需要進一步研究探討不同算法在糖尿病腎病預測方面的價值。在危險因素篩選方面，這兩項研究均采用Logistic 回歸，對于危險因素的篩選還有其他方法，如分類樹模型。兩者在研究因子間的交互作用和混雜因素方面均有應用，Logistic 回歸分析作為應用頻率較高的模型，其變量共線性較差，而分類樹模型因其因變量為分類變量，作為一種非參數回歸分析方法，能很好的解決變量間的共線性問題[27]。有研究者比較了兩種方法在篩選糖尿病危險因素方面的性能，Lou J 等[28]分別采用Logistic 回歸和分類樹模型分析T2DM 患者腎病的危險因素，發現兩種模型的結果相似。但廖志波等[29]的研究顯示，分類樹模型在預測糖尿病腎病進展方面效果較好，能較好地分析因素間的交互作用。因此，Logistic 回歸和分類樹模型的差別可能是前者側重于糖尿病腎病危險因素的分析，而后者側重糖尿病腎病進展因素的研究。

3.3 Logistic 回歸模型 Logistic 回歸是流行病學和醫學中最廣泛使用的二元結果建模方法，該模型是一個具有典型連接函數的廣義線性模型，通過使用解釋變量的值的線性函數來計算事件的概率。當因變量為分類變量時，可使用此模型。此外，對解釋變量沒有限制被認為是該模型的一個優點[30]。

有研究為篩選DKD的高危因素[31]，利用優化后的Logistic 回歸模型構建DN的發病風險預測模型，共納入7 項危險因素：LDL-C、SBP、FPG、HbAc1、高血壓、糖尿病病程和吸煙，建立的模型為：0.44x1+0.06x2+0.34x3+0.36x4+0.53x5+0.18x6+0.66x7，并通過內分泌科的糖尿病患者住院數據進行外部驗證，結果顯示該模型的AUC及95%CI分別為0.662、0.591～0.773，其結果更為可靠，但該模型中的有關系數是根據當地疾病發生率估算的，故而應用于其他地區時應進行適當的調整。此外，也有基于臨床資料和超聲資料的模型。李楠等[32]研究結合三維超聲獲得的腎臟體積參數和臨床資料參數（收縮壓、尿蛋白、腎小球濾過率、血漿尿素氮、血肌酐、糖尿病病史、是否有DR、是否有血尿），使用Logistic 回歸建立預測模型，結果顯示該模型的AUC 為0.9217，陽性預測值為0.8824，陰性預測值為0.8214，但因為此模型需要考慮腎臟超聲檢查的結果，故在基層醫療衛生機構開展存在一定程度的限制。

3.4 評分表 評分表[33]以結局作為因變量，篩選出的危險因素作為自變量，根據回歸系數β 確定不同變量的積分值，以累計積分值的大小判斷個體患病的危險性。各變量10 倍的回歸系數作為各變量記分的分值，即風險評分表中各變量的具體分值。

Jiang W 等[34]納入了41271 例T2DM 患者，篩選出包括年齡、BMI、吸煙、DR、HbA1c、收縮壓、HDL-c、TG 和UACR 在內的9 個危險因素，對所有危險因素按權重進行評分。根據Sullivan LM 等[35]建議的方法開發出評分表，對所有風險因素進行分類，為每個類別分配權重，然后計算預測模型中所有風險因素的總得分，最后將該模型代入驗證組，選擇16 分作為最佳截斷值，結果顯示該模型的AUC 為0.762，靈敏度為0.847，特異度為0.667。該研究在回顧性隊列中進行了外部驗證，并且納入的危險因素亦屬于常用檢查指標，故可用于DKD的預測和診斷，適用性強，使用方便，非常適合基層醫生使用，值得推廣。

3.5 其他 除了上述的列線圖模型、Logistic 回歸模型及積分表等，疾病風險計算器亦是一種模型展示形式。如Heikes KE 等[36]使用國內健康和營養檢查調查數據開發的糖尿病風險計算器，可計算一個人患未確診的糖尿病或糖尿病前期的概率。Choi Y 等[37]開發的無癥狀糖尿病患者心血管風險計算器，可預測無癥狀T2DM 患者中阻塞性冠狀動脈疾病的存在和主要不良心腦血管事件的風險。上述兩項研究開發出的疾病風險計算器可預測糖尿病、糖尿病前期及糖尿病患者心血管風險，但目前尚無針對DKD的風險計算器，相信今后會有針對DKD的風險計算器。

4 總結

目前，國內外研究者已經構建出多種適用于DKD 患者的風險預測模型，可用于糖尿病患者的篩查、評估等，但大部分預測模型未進行外部驗證，且一些模型納入的危險因素可能不適用于社區衛生服務中心等基層醫療機構。今后可對部分風險預測模型進行外部驗證，進一步評估模型的效能，也可研發出針對不同級別醫療機構的模型，優化篩查措施，必要時進行早期干預，在降低醫療成本的同時也為患者、家庭和社會減輕負擔。