良惡性肺結節的診斷研究

曾詩涵，胡良安

（重慶醫科大學附屬第一醫院呼吸與危重癥醫學科，重慶 400016）

肺癌（lung cancer）是世界上最主要的癌癥死亡原因[1]，是我國最常見的癌癥類型[2]。肺癌的5 年相對存活率在2%～30%，但Ⅰa 期的生存率為90%，故肺癌的早診早治至關重要[3,4]。早期肺癌常無明顯臨床癥狀，以肺結節的形式存在。目前CT 成為公認的肺癌篩查工具，肺結節的檢出率逐漸升高。盡管肺結節陽性率為24.2%，但96.4%的篩查結果為良性[5]。有文獻報道[6]，良性肺結節的手術切除率在9%～25%。因此，肺結節良惡性的診斷對改善肺癌患者的預后以及減少良性肺結節患者的過度診療有著重大意義。本文將從臨床危險因素、影像學特征、影像學方法、活檢方式、人工智能等方面探討良惡性肺結節的鑒別診斷。

1 肺結節概述及臨床危險因素評估

孤立性肺結節表現為一個界限清楚的類圓形密度增高影，直徑可達3 cm，被充氣肺組織包圍，沒有相關的肺不張、肺門淋巴結增大或胸腔積液。多發性肺結節在影像學上常表現為單個肺結節周圍，伴有單個或多個小結節[7]。肺結節是一種常見的放射學發現，可根據密度分為實性和亞實性結節，后者含有不能掩蓋在內走行的血管影或支氣管影的磨玻璃密度成分，又分為純磨玻璃結節以及混合磨玻璃結節。含有實性成分的結節具有重要的臨床意義，它們可能是肺癌的早期表現[8]。根據直徑大小可將＜8 mm者歸類為亞厘米結節，直徑＜4 mm 稱為微小結節，而亞厘米結節惡性率非常低[9,10]。臨床資料是評估肺結節良惡性的第一步，早在1997 年國外學者建立的評估良惡性肺結節的Mayo 模型就確定了年齡為惡性結節的危險因素，年齡越大，結節的惡性可能性越高[11]。吸煙是肺癌發生的主要危險因素，占所有肺癌相關死亡的85%。吸煙者患肺癌的風險大約是不吸煙者的20 倍，戒煙可降低風險[12]。流行病學調查表明[13]，有惡性腫瘤史的人群患非小細胞肺癌（NSCLC）的風險可能增加，而與吸煙相關的惡性腫瘤（肺癌、頭頸癌、膀胱癌）和血液系統惡性腫瘤存活的患者中，新的原發性肺癌的風險最高。其他危險因素包括肺癌家族史、COPD 或肺部纖維化疾病史、既往石棉、煙霧、鐳和鈾暴露史[14]。

2 影像學形態特征

2.1 數目、位置、大小、生長速率及密度 盡管在原發性肺癌中可以看到優勢結節伴較小的衛星病灶，但對于有感染跡象或免疫力低下的患者肺部同一區域內的多個肺結節更傾向于感染[15]。如果出現較大或更可疑的結節，轉移仍然是首要的考慮因素[16]。Nelson 試驗中對多個肺結節的分析顯示，隨著結節總數從1 增加到4，原發性癌癥的風險增加，但有5個或更多結節時風險反而降低[17]。對于單個的肺結節，上葉的分布與惡性腫瘤風險增加有關。結核病同樣好發于上葉，在亞洲人群中，結核病和肺癌的發病率幾乎相等，肺癌上葉受累的患者中有相當的比例繼發于結核病[18]。在一項荷蘭-比利時的大型肺癌篩查研究中，右上葉的惡性率最高，占所有惡性結節的45%。這可以解釋為呼吸開始時流向右上葉支氣管的氣流最大，增加了煙草煙霧中顆粒的沉積及致癌物的暴露[19]。結節癌變的風險與結節大小呈正相關。＞20 mm的結節80%是惡性的，5～10 mm的結節惡性風險為1.3%，而直徑≤5 mm的肺結節中，只有不到1%的人在隨后的2 年內表現出惡性特征[20,21]。肺結節的生長速度與惡性密切相關，生長速率由病變體積倍增或直徑增大約25%的倍增時間確定[22]。目前認為，實性惡性肺結節的倍增時間常處于30～400 d，2 年內生長穩定的實性結節被認為是良性標準之一。值得注意的是，亞實性結節可能有著生長緩慢的惡性過程[23]。有研究[24]對持續存在的亞實性肺結節進行回顧性分析，發現實性成分小于、大于5 mm的結節倍增時間中位數分別為1228、759 d。由于一些亞實性結節可能轉變為更具侵襲性的表型，應該考慮對這些患者進行更長時間的隨訪。目前磨玻璃病變受到廣泛關注，因為亞實性結節相比實性結節有明顯更高的惡性風險，超過60%的亞實性結節具有惡性性質，并可能與侵潤性肺腺癌相對應[22]。小于6 mm的磨玻璃病灶可能代表非典型腺瘤性增生（AAH）、原位腺癌（AIS）。AAH 和AIS 是侵襲前病變，行亞肺葉切除后的5 年無復發生存率為100%[17,25]。

2.2 外部與內部形態特征 肺結節的典型形狀是圓形或橢圓形。就結節邊緣和輪廓而言，良性和惡性病變之間有一定的重疊。一般來說，良性結節邊界清晰、輪廓光滑，而惡性結節邊緣呈分葉、毛刺狀或不規則，但多達1/3的惡性結節邊緣平滑[26]。CT 上的暈征-結節周圍邊界不清的磨玻璃樣邊緣，可能代表出血、腫瘤局部擴散或結節周圍炎癥。惡性結節的暈征是腫瘤細胞沿著完整的肺泡壁表面增生，而沒有間質或血管侵犯。反暈征-毛玻璃被實變環包圍，可見于隱源性肺炎或射頻消融術后肺癌結節[27,28]。分葉征是結節內不同生長速度的結果，而毛刺征是由于惡性細胞沿著肺間質生長。分葉和毛刺與惡性腫瘤高度相關，其中毛刺征的陽性預測值高達90%[26]。同時，分葉與毛刺在良性腫瘤中并不少見。良性結節的分葉是鄰近結締組織增生和瘢痕收縮的結果，錯構瘤常見[29]。炎性假瘤中毛刺征的病理基礎是炎性結締組織的增加致使肺小葉間隔增厚，多表現為長毛刺[30]。

測量實性結節的衰減有助于確定是否存在脂肪或鈣化，這兩者都有重要的診斷意義。結節內脂肪衰減（-120～-40 HU）是錯構瘤的特征，肺癌及其他良性肺結節內通常不含脂肪[31]。鈣化的形態學可用于判斷結節是否為良性，在非增強CT 上衰減值大于200 HU 可用于確定鈣化的存在。良性鈣化通常是中心性、彌漫性、實性或層狀的，與先前的感染有關。類爆米花樣鈣化是錯構瘤中軟骨樣鈣化的特征性表現。惡性相關鈣化更多表現為點狀、偏心、數量少以及無定形的鈣化[29,32]。鈣化在肺尖位置通常被認為是陳舊性肺結核的表現，定期隨訪是必要的，注意病變是否新發和增長。應特別注意疤痕樣病變，通常發現在肺尖，最常見的原因是結核，這些病變有可能進展為肺疤痕癌[33]。空洞的定義為在肺實變、腫塊或結節內被不同厚度的壁所包圍的透明或低衰減的區域。良性疾病如膿腫（細菌）、肺結核、組織胞漿菌病、曲霉菌球以及其他真菌感染、韋格納肉芽腫、類風濕性關節炎等，以及惡性腫瘤，特別是那些具有鱗狀細胞組織學特征的腫瘤都會出現空洞。在空洞性結節方面，良性病變常見光滑薄壁，而惡性病變常見厚壁不規則。由于感染性（細菌性）或炎性空洞通常快速變化，短期隨訪胸部影像學可能是診斷的關鍵[34-37]。空氣支氣管征定義為以無空氣的肺為背景充滿空氣的支氣管，又稱支氣管氣象征。出現該征象可能表明近端氣道通暢，肺泡內的氣體被滲出的液體、蛋白及細胞代替，實變影中見充氣的支氣管影，惡性結節比良性結節更為常見[38]。血管集束征表現為血管匯聚到結節，但沒有毗鄰或接觸結節邊緣，主要見于亞實性周圍型肺癌，基本原理是血管生成是腫瘤生長和轉移的必要條件[38]。胸膜牽拉征代表內層胸膜向肺結節方向移動，惡性腫瘤常見，良性腫瘤也可見。純毛玻璃結節的胸膜收縮是侵襲性的預測因素[39]。

3 影像學方法

X 片是初步診斷和后期隨訪肺結節最常用的成像方式。X 片的優點包括檢查時間短、操作方便、費用低、輻射小，但由于重疊的解剖結構造成的低能見度可能不利于肺結節的檢出，肋骨和縱隔遮擋了高達40%的肺實質[40]。國際肺癌篩查試驗發現，低劑量薄層CT（low-dose computed tomography，LDCT）篩查可降低肺癌患者20%的死亡率。LDCT 可以在一定程度上減少輻射，但其代價是分辨率較低[41]。目前胸部CT 仍是評估肺結節的標準方法。增強模式動態螺旋CT 評估血管情況對鑒別良惡性SPN 有獨特的優勢。腫瘤生長和擴大需要從鄰近組織獲得足夠的血液供應，這一過程可能是由于血管生成因子的釋放，隨后組織內的微血管密度增加[42]。微血管密度增加導致毛細血管的灌注和通透性增加，對比劑大量進入與CT 上惡性結節的強烈強化有關。既往鑒別良惡性結節的分界值定為凈強化15 HU，當掃描顯示增強＞15 HU 時，區分良惡性肺結節的敏感度為98%，特異度為58%[7]。隨著多層螺旋CT（MSCT）技術的進步，分界值已經增加，最高可達30 HU。然而一些良性結節在動態增強CT 上也表現為強化，增強CT的特異性相對較低。18F-FDGPET 因其能夠顯示葡萄糖類似物18F-FDG 被腫瘤細胞優先攝取而成為肺癌評估的一種重要的影像學檢查手段，以標準攝取值（SUV 值）2.5 為分界值。有研究對1592 例SPN 患者進行回顧性分析，發現SUVmax可能與淋巴結轉移的傾向有關[43]。多項研究顯示[7，44-46]，PET-CT對惡性肺結節的敏感度為72%～94%，可以在大約15%的個體中省去不必要的手術。然而對于純磨玻璃結節及實性成分≤8 mm的亞實性肺結節，PET-CT的假陰性較高。對于＜10 mm的肺結節，其敏感度降低到10%，這可能反映了PET-CT的空間分辨率有限。此外，該技術還存在成本高和輻射大的缺點。MRI 是一個越來越受關注的研究領域，它比CT 有明顯的優勢，具有無放射性、需要更少的造影劑注射等優點[47]。傳統上由于組織-空氣轉換和相對較低的空間分辨率導致的偽影，MRI 被阻礙成為SPN的常規成像方式。最近MRI 技術的進展，如DWI、DCE、3D GRE VIBE 等序列方面結合運動學和形態學參數改善了肺部圖像質量，可以發揮補充作用，并有望使動態MRI 成為SPN的一種替代標準方法[48,49]。

4 活檢

支氣管鏡檢查是一種微創方法，內鏡診斷方法包括支氣管肺泡灌洗、支氣管鏡下細胞學刷檢或活檢、透視下經支氣管鏡肺活檢、放射狀探頭支氣管內超聲引導（R-EBUS）、超細支氣管鏡、電磁導航支氣管鏡（EBN）、虛擬支氣管鏡導航（VBN）。常規氣管鏡檢查對支氣管內病變敏感性高，但對直徑＜2 cm的周圍性肺結節操作難度大、確診率低[10]。R-EBUS 使用的是末端安裝有超聲單元的柔性探頭，該探頭可產生360°的超聲視野，從而能夠準確地實時檢測固體病變，允許評估支氣管表面以外的病變[50]。研究發現，放射狀探針診斷對20 mm 以下和20 mm 以上的外周結節病灶總診斷率分別為56%和78%，該方法的并發癥發生率為0～7.4%，合并氣胸發生率為1.0%，其中0.4% 需要胸腔引流[51]。超細支氣管鏡（外徑約2.8～3.5 mm）的發展使橫穿小氣道的可操作性更強。有研究對356 個用超細支氣管鏡活檢的肺結節（直徑中位數為19 mm）進行回顧性分析，發現病灶診斷率為70.1%[52]。電磁導航支氣管鏡（ENB）利用外部產生的磁場引導支氣管鏡和儀器到達目標病灶。有研究使用SuperDimension 導航系統對平均直徑為20 mm的結節進行ENB 評估，在接受ENB治療的1157 例患者中，94%的患者完成了導航，診斷成功率為73%[53]。虛擬支氣管鏡導航（VBN）可從白光圖像中識別圖案，并將信息集成到一個虛擬地圖中，在這個虛擬地圖中，目標和其他結構可以被疊加[54]。引導式支氣管鏡檢查的相關研究較少，Wang Memoli JS 等[55]評估了3052 個單獨的肺結節，發現所有引導性支氣管鏡檢查合并診斷率為70%。

經皮肺穿刺活檢（percutaneous transthoracic needle biopsy，TTNB）通常在CT 掃描下進行，對惡性腫瘤具有高敏感性及特異性，包括切割針和細針針吸活檢兩種方式，是臨床診斷肺部周圍性肺結節的重要檢查方法。研究表明[56]，切割針活檢術后氣胸、出血的發生率均高于細針針吸活檢，但切割針活檢提供的組織學標本量充足，對良性病灶的診斷率較高（52%～91%）。Fleischner 學會指南建議[15]，如果首選非手術治療，經皮肺穿刺活檢術不推薦用于純磨玻璃結節。這主要因為經皮肺穿刺活檢對于非實性結節較低的診斷率以及假陰性結果的可能性較高，研究顯示[57]，經皮肺穿刺活檢對＜10 mm的磨玻璃肺結節的診斷率僅為35%。

胸腔鏡和縱膈鏡作為手術活檢方式，創傷大，風險高，不被臨床廣泛應用。但外科活檢對于手術意愿強烈良性肺結節患者可以減輕其精神負擔，惡性肺結節可在明確病理診斷的同時達到治療目的。電視輔助胸腔鏡手術（video-assisted thoracic surgery，VATS）與機器人輔助胸腔鏡手術（robot-assisted thoracic surgery，RATS）在惡性風險較高的肺結節中逐漸成為推薦的策略[58]。作為微創胸外科手術方式，VATS 與RATS 創傷小、恢復快，二者在淋巴結切除數、并發癥發生率等方面均優于傳統開胸手術[59]。

5 人工智能

人工智能（artificial intelligence，AI）指執行模仿人類認知功能和智能的技術[60]。AI 在醫學的許多領域都有應用，包括醫學診斷、醫學統計、機器人技術和人類生物學。以肺癌篩查為例，AI的一個分支為機器學習。這種技術可以作為一個計算機輔助診斷系統（computer-aided detection systems，CAD），用于識別候選結節并盡可能多地檢索與診斷相關的信息[61]。深度學習是一種讓計算機從大量數據中學習高維特征的方法，它的應用大大提高了AI 系統的性能。在圖像分析方面，卷積神經網絡（convolutional neural networ，CNN）是首選的方法，使用深度學習技術訓練的CNN 已經在醫學和非醫學領域的模式檢測、識別、分割和分類應用中占據主導地位。與傳統CAD 系統相比，CNN的關鍵進步是它們能夠自我學習以前未知的特征，最大限度地提高分類能力[62]。AI算法與放射科醫生相比，算法表現出稍差或相當的敏感性，但肺結節診斷的假陽性率明顯增加[63]。此外，在CNN 用于臨床實踐之前還有許多障礙需要克服。由于CNN 是“自我學習”的，這使得很難確定一個系統是如何得出特定結論的，訓練CNN 還需要大量經過驗證的數據。在目前的狀態下，AI 算法可以在CT 掃描肺癌篩查時為放射科醫生提供支持。許多AI 研究描述了檢測肺結節的新架構，其參考標準是由放射科醫生的共識設定的。然而，診斷的最終目標不是發現所有的結節，而是發現所有的惡性結節。因此，未來AI的研究重點應該放在癌癥檢測的參考標準以及在基于深度學習的新算法的大規模驗證上。

6 總結與展望

肺良惡性肺結節的診斷是臨床醫生面臨的的挑戰。一般需綜合評估肺結節，避免漏診及過度檢查。CT 仍然是目前篩查和診斷肺結節的主要方法，PET/CT、MRI、AI 等方法在肺結節的定性和預測方面也顯示出一定的優勢。近年來，R-EBUS、ENB、TTNB等活檢術極大地提高了肺結節的診斷準確性。然而，肺結節管理的最佳方法往往不明確，期待未來能夠開展多學科研究，以提高肺結節的診斷水平，改善患者的臨床結局。