食管癌新輔助治療的研究

王 智，解 飛，楊林琪，付茂勇

（川北醫學院臨床醫學系，四川 南充 637000）

食管癌（esophageal cancer）是世界第9 大常見惡性腫瘤和第6 大癌癥相關死亡原因，單純手術治療5 年生存率不足30%[1，2]。大部分食管癌患者就診時已經處于局部晚期，單純手術治療效果差，甚至無法根治性切除。新輔助治療目的是縮小腫瘤病灶，殺滅微轉移灶，降低病理分期，提高手術切除率，延長患者生存時間。近年來多學科聯合的新輔助治療模式在食管癌中得到推廣應用，其中新輔助放化療已經被NCCN 指南推薦為局部進展期食管癌的一線治療選擇[3]。本文就食管癌新輔助治療的模式和最新進展進行簡要闡述，以期為臨床食管癌治療提供參考。

1 新輔助放療

放療通過放射線損傷癌細胞DNA，從而導致癌細胞死亡。對于局部進展期食管癌患者，新輔助放療（neadjuvant radiotherapy，nRT）可以縮小腫瘤病灶，提高手術切除率，降低復發及轉移風險，甚至緩解癥狀，局部控制率高，但在提高遠期生存率方面，目前研究結果仍具爭議。食管癌協作組的一項研究[4]共納入了1147 例患者，其中食管鱗癌患者占86.00%，放療總劑量為20～40 Gy，療程1～4 周，手術間隔時間8 d～4 周，中位隨訪時間9 年，nRT 組2 年內絕對生存收益為3.00%，5 年內絕對生存收益為4.00%，因此認為nRT 不能顯著提高患者總生存率（overall suivial，OS）。該結果可能與單個研究樣本量小、手術間隔時間短有關。另一項納入了1436 例患者的研究[5]結果顯示，nRT 相較于單純手術而言，并不能提高患者OS。而Song Y 等[6]從SEER 數據庫中選擇了918 例T2/3N0M0期的食管腺癌患者，其中nRT 組492 例，單純手術組338 例，結果顯示nRT在T3N0M0期食管腺癌患者中有生存獲益（HR=0.615；95%CI：0.475～0.797）。現階段尚無高級別的研究證實nRT 對潛在可切除食管癌患者有益，并且有研究指出[7]，nRT 可能會導致術后并發癥的增加。因此，目前不推薦其單獨應用于食管癌新輔助治療。

2 新輔助化療

新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，nCT）能否明顯提高食管癌患者術后生存率，各項研究結果仍有差異。目前國內外常用的nCT 方案是鉑類聯合氟尿嘧啶或紫杉醇[8]。部分研究者認為術前患者更能耐受化療反應，實現腫瘤降期，提高R0 切除率，殺滅微轉移灶，延長生存期。Ando N 等[9]研究結果顯示，順鉑加氟尿嘧啶的術后化療方案能延長食管癌患者的無病生存期。該團隊進一步研究[10]納入了330 例Ⅱ/Ⅲ期食管鱗癌患者，結果顯示nCT 組5 年OS 率為55.00%，術后化療組為43.00%（P=0.04）；基于該研究，推薦順鉑聯合氟尿嘧啶nCT 方案作為Ⅱ/Ⅲ期食管鱗癌的標準治療方案。Allum WH 等[11]的研究共納入802 例食管癌患者，鱗癌和腺癌患者分別占31.00%和66.00%，隨機分為nCT 組與單純手術組，初步結果顯示，nCT 組的R0 切除率（60.00%vs50.00%），無進展生存期（progression free survival，PFS）與OS 較單純手術組具有優勢；經過6年的隨訪分析，nCT 組與單純手術組5 年OS 率分別 為23.00%與17.10%（HR=0.84；95%CI：0.72～0.98，P=0.003），亞組分析顯示食管鱗癌患者5 年OS 率（25.50%vs17.00%），而腺癌患者5 年OS 率（22.60%vs17.60%），證實nCT 可以提高可手術食管癌患者的生存時間，在不同組織學類型食管癌中，nCT 療效具有一致性。Ychou M 等[12]研究結果顯示，nCT 可以提高食管腺癌患者的根治性切除率、PFS和OS。然而Kelsen DP 等[13]研究結果顯示，nCT 不能提高局部晚期食管癌患者術后OS，但nCT 組中腫瘤應答的患者OS 有所提高，該研究還發現只有達到R0 切除才能帶來顯著生存獲益，而R1、R2 和未切除患者中位OS 無明顯差異。或許從中篩選出對nCT 應答的患者進行分析，可以進一步證實nCT的有效性。

目前多數大型研究來自歐洲地區，食管癌病理類型以腺癌為主，而我國以鱗癌為主。Boonstra JJ等[14]研究納入了169 例食管鱗癌患者，nCT 組術前行順鉑加依托泊苷聯合化療2～4 周期后手術，隨訪過程中共148 例患者死亡，nCT 組2 年OS 率（42.00%vs30.00%），5 年OS 率（26.00%vs17.00%），nCT 組總體生存收益顯著（HR=0.71；95%CI：0.51～0.98，P=0.03）。而Chan K 等[15]的一項以食管鱗癌為主的nCT 對比單純手術治療研究結果顯示，nCT 與單純手術相比，OS 無明顯差異。從目前研究結果上來看，似乎是食管腺癌患者從nCT 中更能獲益，而食管鱗癌患者研究結果差異較大。我國缺乏這方面的大型隨機對照研究，目前較多都是單中心、小樣本、短期療效研究。陳德河等[16]將78 例局部晚期食管鱗癌患者隨機分為nCT 組和單純手術組，nCT 組術前行紫杉醇加鉑類聯化療2 療程，結果顯示nCT 可以提高根治性切除率（72.50% vs.42.10%，P＜0.05）。鄭曉東等[17]研究納入了328 例局部進展期食管鱗癌患者，術后病理完全緩解（pathological complete response，pCR）11 例，疾病控制率（disease control rate，DCR）為94.30%，Ⅲ/Ⅳ級毒副反應是骨髓抑制、消化道不良反應，發生率分別為5.10%和17.10%，nCT 組3 年OS 率為54.40%，對比單純手術組的41.80%，差異有統計學意義（P＜0.05），而術后并發癥比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。何純等[18]研究結果認為nCT 可以顯著提高食管癌患者近期療效，降低1 年復發率。目前nCT 對食管癌療效仍具爭議，特別是食管鱗癌，而且各研究化療方案、劑量、使用時間等均不統一，可能會造成研究結果的偏差。

3 新輔助放化療

在nCT 基礎上聯合放療，有望增加腫瘤局部控制率，從而提高療效。van Hagen P 等[19]的研究奠定了新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）在局部進展期食管癌中的治療地位，研究共納入366 例食管癌患者，其中腺癌和鱗癌患者分別占75.00%和23.00%。nCRT 組術前接受卡鉑加紫杉醇聯合放療（41.4 Gy），對照組為單純手術治療，接受nCRT 后手術的患者共161 例，47 例達到pCR（29.00%），亞組分析，腺癌和鱗癌pCR 率分別為23.00%和49.00%（P＜0.05），似乎鱗癌患者反應更好。R0 切除率（nCRT 組92.00%vs對照組69.00%，P＜0.001），nCRT 組術后淋巴結陽性率為31.00%，明顯低于對照組。中位OS 為49.4 個月，而對照組為24 個月（HR=0.657；95%CI:0.495～0.871，P=0.003)。而術后并發癥方面，與單純手術組相比，nCRT 并未導致較高術后并發癥發生率及早期死亡率，只有少數高級別的毒副反應，差異無統計學意義（P＞0.05）。該研究證實了nCRT 能顯著提高食管癌術后中位OS。Tepper J 等[20]研究因單純手術收益不高導致試驗結束，只有56 例患者參與試驗，結果與van Hagen P 等[19]一致，均認為nCRT的患者具有長期生存優勢。上述研究主要納入的是局部晚期食管癌患者，而Mariette C 等[21]研究納入了195 例分期在Ⅰ/Ⅱ期的食管癌患者，中位隨訪時間為5.7 年，結果顯示nCRT 不能提高早期食管癌患者OS，并且會增加術后30 d 死亡率。早期食管癌患者預后較好，新輔助治療效果能否轉化為生存獲益，還有待進一步研究。

van Hagen P 等[19]的研究中75.00%為腺癌患者，但食管鱗癌患者的pCR 率為49.00%，明顯高于腺癌。既往有研究顯示[22]，nCRT 并不能顯著提高腺癌患者生存率，這是否意味著食管鱗癌患者在nCRT中更能獲益，還有待進一步研究。Yang H 等[23]研究共納入451 例T1～4N1M0/T4N0M0期的食管鱗癌患者，nCRT 組行順鉑加長春瑞濱聯合放療（40 Gy）后手術，對照組行單純手術治療，結果顯示nCRT 組R0切除率（98.40%vs91.20%，P=0.002），pCR 率為43.20%，與van Hagen P 等[19]的食管鱗癌pCR 率接近，R0 切除患者PFS 為100.10 個月，單純手術組為41.70 個月（P＜0.001），nCRT 組 患者3 年OS 率（69.10%vs58.90%，P＜0.05），而nCRT 僅增加了術后心率失常發生率。目前大部分研究結果均證實nCRT 能夠為食管癌患者帶來生存獲益，該方案已經成為美國等多數西方國家的標準治療方案。

4 新輔助放化療和新輔助化療的療效及安全性

新輔助治療聯合食管癌切除手術是局部晚期食管癌的標準治療方法，但是nCRT 和nCT 在食管癌中的作用仍具爭議。既往研究證實R0 切除率和pCR 率與患者長期生存有關。郭旭峰等[24]回顧性分析了56 例兩種新輔助治療后聯合手術治療局部進展期食管鱗癌患者臨床資料，結果顯示nCRT 患者術后pCR 率明顯高于nCT 患者（21.40%vs10.70%，P＜0.05）。Klevebro F 等[25]研究納入了181 例食管癌和食管胃結合部癌患者（腺癌為主），結果表明nCRT 有更高的pCR 率（28.00%vs9.00%）和R0 切除率（87.00%vs74.00%），差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組在3 年OS 和并發癥方面差異無統計學意義（P＞0.05），但是nCRT 組并發癥程度更嚴重。另有研究顯示，食管腺癌nCRT 后存活率較低，R0 切除率和pCR 率在食管腺癌中沒有轉化為有效的生存獲益[26]。

Pasquali S 等[27]研究顯示，新輔助治療組比單純手術組更具有生存優勢，其中nCRT 是唯一能顯著提升生存率的治療方法，而nCT 僅顯示為邊緣生存優勢，亞組分析顯示，nCRT 對鱗癌患者有較高的生存獲益，但作者又指出放療的參與沒有帶來生存獲益。Jing SW 等[28]研究結果顯示，nCRT 組R0 切除率和pCR 率均高于nCT 組，但兩種新輔助方式3～5 年OS 無顯著差異。因此，針對nCRT 和nCT 兩種治療方案孰優孰劣，現階段仍存在爭議，主要體現在OS和術后并發癥等方面，而對nCRT 更能提升食管癌患者R0 切除率和pCR 率爭議較小。Xin Z 等[29]研究分析了nCRT 組和nCT 組R0 切除率（89.1%vs76.9%，P＜0.001），pCR 率（23.63%vs3.57%，P＜0.001），5 年OS 率（35.56%vs24.56%，P=0.03），也證實了nCRT更能提高食管癌患者pCR 率和R0 切除率，兩組術后死亡率無明顯差異，但是nCRT 術后肺部并發癥、吻合口瘺、心血管并發癥發生率較高，差異有統計學意義（P＜0.05）。Pucher PH 等[30]研究利用傾向評分加權分析法分析了284 例兩種新輔助治療患者的數據，結果顯示nCRT 組R0 切除率和pCR 率明顯高于nCT 組，且兩組術后并發癥發生率相似（nCRT 組63.3%vsnCT 組64.9%，P=0.807），但兩組在PFS 和OS 方面，結果無明顯差異，更高R0 切除率和pCR率并沒有轉化為有效的生存獲益。總體看來，兩種新輔助治療模式在術后并發癥及生存率方面仍具爭議。理論上，放療的加入勢必增加相關毒副反應，雖然部分研究結果顯示不會增加并發癥發生率，但相對于nCT 可能需花費更多精力解決nCRT 引起的一系列問題。

5 新輔助治療聯合靶向治療

靶向治療主要針對腫瘤細胞特定靶點，如HER-2，EGFR 和VEGFR，特異性地促進腫瘤細胞凋亡，毒副作用較小。目前發表的新輔助治療聯合靶向的研究較少。Ruhstaller T 等[31]報道了一項局部晚期食管癌患者接受nCRT 加或不加西妥昔單抗治療的Ⅲ期臨床研究結果，該研究共納入300 例患者，其中腺癌患者占63.00%，結果顯示聯合西妥昔單抗治療組中位PFS（2.9 年vs2.0 年，P=0.13），西妥昔單抗組中位OS（5.1 年vs3.0 年，P=0.055），雖然西妥昔單抗的加入沒有帶來明顯的生存優勢，但西妥單抗治療組R0 切除后的患者局部復發的時間顯著長于對照組（P=0.017)，且并發癥和死亡率與對照組相似。Lockhart AC 等[32]研究納入了70 例食管腺癌患者，新輔助方案為nCRT 聯合帕尼單抗，結果顯示中位OS 為19 個月，3 年OS 為38.60%，與既往結果相比，OS 無明顯改善，并且有48.50%的患者發生4 級毒副反應，不推薦在nCRT 基礎上加用EGFR 靶向治療。目前多數研究尚處于起步階段。靶向治療在食管癌新輔助治療中的效果如何，還需要進行大量前瞻性研究。

6 新輔助治療聯合免疫治療

免疫治療近年來發展迅速，在多種癌癥治療中，均取得了不錯的治療效果。目前研究最多的是PD-1/PD-L1 免疫信號通路。PD-1/PD-L1 抑制劑通過阻斷該信號通路，增強T 細胞的抗腫瘤活性，從而殺傷腫瘤細胞。目前免疫治療在不可手術的晚期食管癌中取得了不錯的效益。有研究顯示[33]，放療可能會增加免疫治療效果，因此免疫治療與放療聯合值得深入研究。一項關于食管鱗癌nCRT 聯合帕博利珠單抗的Ⅱ期單臂實驗顯示[34]，納入28 例食管鱗癌患者中26 例完成治療后行手術治療，其pCR 率為46.10%，最常見的不良反應是中性粒細胞減少和肝酶升高。同期，另一項nCRT 聯合納武單抗治療Ⅱ/Ⅲ期食管癌或食管胃結合部癌研究共納入16 例患者[35]，其中15 例患者完成食管癌切除術，結果有5 例患者達到pCR，3 級毒副反應2 例。此外，Ende T 等也進行了類似的研究[36]，上述研究均提示免疫治療的使pCR 率升高，但目前的研究結果大多為單中心、小樣本、單臂研究，缺乏高質量前瞻性隨機對照研究，免疫治療在新輔助治療中的效果值得期待。

7 總結

多學科聯合的新輔助治療模式可能會改善局部進展期食管癌患者的預后，但更多的問題隨之而來。新興的靶向治療、免疫治療不斷沖擊著傳統治療模式，未來食管癌治療可能呈現一個綜合治療模式，但有必要針對食管癌患者制訂個體化治療方案，以提高治療效果，改善預后，仍有必要開展更多大樣本的前瞻性隨機對照研究。