肝硬化患者門靜脈血栓形成合并消化道出血的研究進展

申 艷， 陳 欣， 武 濤， 陳 琳

1 蘭州大學第一臨床醫學院， 蘭州 730000； 2 蘭州大學第一醫院 感染科， 蘭州 730000

門靜脈血栓形成(portal vein thrombosis, PVT)是指門靜脈主干或其分支內形成的血栓，可能會延伸至脾或腸系膜上靜脈[1]。其公認的發生機制為Vichow三要素，包括血流淤滯、局部血管損傷和血液成分的改變[2]。血流淤滯指門靜脈流速降低，若流速<15 cm/s，肝硬化患者發生PVT風險會增加10～20倍[3]；脾切除術可導致局部血管損傷，使PVT發生的風險增加10倍以上[4]；易栓癥及腹部炎癥可使血液呈高凝狀態，更易形成PVT[1]。研究[5]發現，PVT可能主要通過增加肝硬化患者的失代償期事件，如：更易出現嚴重的食管胃底靜脈曲張甚至破裂出血、腹水、胸水等，從而影響短期預后，可能不會影響長期預后。

PVT的臨床表現多樣，肝硬化患者慢性血栓形成后可無明顯癥狀，急性可表現為突然的腹痛或背痛[1]。有研究[6-7]發現，肝硬化合并PVT的患者內鏡治療后再出血風險顯著增加，PVT合并消化道出血的患者生存率更低，因此，對于肝硬化，尤其有消化道出血史的患者，合并PVT時應重視。

1 肝硬化患者PVT合并消化道出血的流行病學

近年來，隨著肝硬化PVT的患者得到重視，其統計的患病率較之前稍升高，由于每項研究納入的患者種族、年齡、性別、區域不同，得出的PVT及消化道出血的發生率也有所不同。有研究指出，肝硬化患者PVT發生率是2%～40%，隨著肝硬化疾病嚴重程度的增加，PVT的發生率也在增加[8]，且易見于50歲以上人群[9]。在肝硬化代償期患者中，PVT的發生率低至1%，然而，在晚期肝硬化失代償期且擬進行肝移植的患者中，PVT發生率上升至8%～25%，在肝癌患者中，上升至40%[10]。有研究[11]表明，食管胃底靜脈曲張的患者其消化道出血的概率為20%～35%，肝硬化的患者中消化道出血患病率約為11.1%，且肝硬化患者消化道出血的部位，如上消化道出血或是下消化道出血，與總病死率無相關性，相反，肝硬化失代償期患者的征象，如發生肝性腦病、肝腎綜合征等，是病死率的強預測因子(OR=2.36，95%CI: 2.34～2.37,P<0.001)[12]。在肝硬化患者中，PVT的出現使門靜脈壓力更高，從而使靜脈曲張患者更易發生消化道出血。

2 肝硬化患者PVT合并消化道出血的機制

凝血功能障礙通常發生于肝功能異常的患者中，肝硬化會導致患者肝臟產生凝血因子減少、纖維蛋白原異常、血管性血友病因子、凝血因子Ⅷ升高、組織型纖溶酶原激活物升高、血小板功能和計數紊亂，其中，出血與凝血因素相互抗衡，導致了患者出血或血栓的發生[13]。就目前研究來看，單純的血小板計數或凝血酶原時間/國際標準化比值并不能反映患者體內真實的凝血狀況，因此，對于凝血指標的研究也日益增多，其中，聯合使用常規凝血試驗及血栓彈力圖可能會更準確的監測肝硬化患者的凝血狀態。

目前，肝硬化出血的核心機制被認為是門靜脈高壓[14]，造成門靜脈高壓的原因可能有：(1)門靜脈流出阻力增加、內臟血流量增加[15]，使得門靜脈壓力過高，從而導致出血，與凝血機制相關性較小，包括食管、胃或異位靜脈曲張出血；(2)由于在肝臟疾病的患者中，血管內凝血加速和纖溶亢進，黏膜或傷口出血增多，通常有血栓過早溶解及高纖溶的成分出現[16]，目前其發生機制尚未完全清楚。

肝硬化患者在通常情況下，止血過程由數個止血因子或通路發生相互作用。從微分子生物學角度來說，細胞中發生的止血主要由磷脂膜上的組織因子和凝血因子Ⅶa，及蛋白C、蛋白S和血栓調節蛋白共同作用于脂膜，通過與血小板上Ⅹa-Ⅴa凝血因子結合，吸附凝血酶，從而形成纖維蛋白凝塊，使血液處于高凝狀態，導致血栓形成[2]。上述情況加之肝硬化患者門靜脈流速降低、局部血管損傷，使肝硬化患者更易發生PVT。肝硬化還可能導致一系列炎癥反應的失衡，帶負電的生物聚合物會在血管損傷部位聚集，為凝血因子Ⅷ接觸提供了生物表面，從而驅動凝血的內在途徑和炎癥介質緩激肽通過激肽酶系統的形成，進一步加重PVT的形成[17]。也有研究[18]表明，僅有1/3的肝硬化患者PVT是由纖維化的內膜和富纖維蛋白的血栓組成，這可能是部分肝硬化PVT患者抗凝治療后血管仍無再通的原因。

3 肝硬化患者PVT合并消化道出血的治療

目前，針對肝硬化患者PVT及消化道出血的治療已有相關指南。針對肝硬化患者PVT的治療，主要根據患者臨床癥狀及血栓堵塞情況來決定是否要行抗凝治療；針對肝硬化患者食管胃底靜脈曲張破裂出血，指南從預防到治療都做了相應的介紹，不做贅述。但針對肝硬化PVT合并消化道出血的治療尚無明確指南，下面將從三種不同情況分別描述現階段的治療研究進展。

3.1 肝硬化患者PVT形成且無出血史的治療 需更加關注出血風險，避免出血的發生。有研究[19]表明，肝硬化患者PVT累及主干及分支時，患者發生消化道出血的概率會更高，累及主干時次之，單獨累及分支最低，因此對于PVT累及主干及分支的患者，要更加關注是否可能有消化道出血的發生，以及對患者食管胃底靜脈曲張程度的評估。目前的指南及共識均建議，在PVT患者抗凝治療前，均應評估患者出血風險，對靜脈曲張高出血風險的患者，推薦其進行一級、二級預防后再啟動抗凝治療[20]。

對于PVT的抗凝治療，有研究[21]表明，接受抗凝治療的患者完全再通率更高、靜脈曲張破裂出血的發生率更低，因此，PVT患者的抗凝治療也顯得尤為重要。治療藥物主要包括以下幾種：普通肝素、低分子肝素、維生素K拮抗劑、直接口服抗凝劑(direct oral anticoagulant, DOAC)等。對于PVT的治療，一項研究[22]表明，使用低分子肝素較普通肝素更安全。一項回顧性研究[23]分析了124例肝硬化PVT患者，其中有41例(33%)患者接受磺達肝素治療，83例(67%)患者接受低分子肝素治療，磺達肝素治療組中PVT在36個月時消退的概率明顯高于低分子肝素組(77% vs 51%，P=0.001)，特別是當使用劑量減少時。但磺達肝素治療組中的出血率高于低分子肝素組(27% vs 13%，P=0.06)。

DOAC作為PVT的抗凝治療是近年來一個新興的研究方向，患者使用DOAC治療過程中無需監測INR，治療期間肝腎功能無明顯變化[24]。一項個案報告[25]顯示，使用DOAC作為肝硬化PVT患者術后早期抗凝也是安全有效的。研究[26]表明，PVT患者行常規抗凝治療無相關出血事件，DOAC有1例發生出血事件，因其樣本量較少(共10例使用DOAC)，故仍需隊列研究進行驗證。有研究表明，較低分子肝素聯合華法林，DOAC預防脾切除術后的肝硬化患者PVT形成時，肝功能及凝血改善效果更好[27]，但應避免在Child-Pugh C 級患者中使用DOAC[28]。一項病例對照研究[29]表明，在接受DOAC治療的患者中，38例(28.6%)患者在隨訪10.5個月期間出現出血，1年出血率在Child-Pugh B或C級患者較Child-Pugh A級更常見(36.9%vs 15.9%，P<0.001)，因此，對于晚期肝病患者，由于其自發出血率較高，應更謹慎抗凝治療。也有研究[30]表明，DOAC治療肝硬化患者，有30.2%(32例)的患者發生出血，通常在開始抗凝治療后的早期。這些患者中BMI上升或膽紅素升高與出血風險增加相關，但此項研究中的抗凝治療并非僅針對PVT的治療。

目前，對于抗凝藥物使用劑量并未有統一的意見。國內有研究[31]表明使用低分子肝素 5000 μL/d治療14 d比使用2500 μL/d治療14 d用于預防賁門周圍血管離斷術聯合脾切除術后發生PVT的效果更好。有個案[32]報道了1例63歲肝硬化PVT患者，使用低劑量利伐沙班(10 mg/d)治療5個月，實現部分PVT再通，PVT復發后繼續上述治療3個月后再次再通且無并發癥出現，提出了即使2.5 mg，1～2次/d也可能有效，且避免對全身影響。目前，國際上建議抗凝6個月，必要時可延長至12個月，對于有血栓形成傾向、等待肝移植患者應長期使用[33]。一項薈萃分析[34]提示，目前對于DOAC治療PVT的研究尚有不足，需要更多的研究來指導DOAC使用的劑量及時間等數據。尚未有研究表明一種抗凝藥優于另一種抗凝藥[35]。

3.2 肝硬化患者PVT形成且既往有出血史的治療 針對肝硬化患者PVT合并重度食管胃底靜脈曲張，且既往存在出血史的患者，應進行二級預防[36]。二級預防包括使用β受體阻滯劑+內鏡治療或行經頸靜脈肝內門體分流術(TIPS)。有研究[37]表明，β受體阻滯劑在預防初次出血和復發出血方面十分有效，但其可能與門靜脈血栓形成的風險增加有關。但目前所有指南均建議可使用藥物+內鏡治療來進行消化道出血的預防。有研究[38]表明，持續低分子肝素不會增加內鏡下食管靜脈曲張結扎患者短期出血和死亡風險，但其對于內鏡手術預防患者靜脈曲張出血的抗凝治療，無明確指征，仍需要高質量證據的支持。

多項研究[38-41]表明，與內鏡下食管靜脈曲張套扎術+普萘洛爾相比，TIPS似乎在預防肝硬化PVT患者的復發性靜脈曲張出血中有更好的療效。一項隨機對照研究[42]表明，肝硬化患者行TIPS與藥物+內鏡治療相比，2年靜脈曲張再出血率分別為23.2%和57.1%，2年門靜脈再通率分別為64.9%和19.4%，然而，二者的存活率無明顯差異。這可能是由于TIPS術后會存在肝性腦病等嚴重術后并發癥導致的，需要進一步的前瞻性研究及更大樣本量的隊列研究來證實TIPS預防PVT伴食管胃底靜脈曲張患者生存率方面的優勢[39,43]。且針對不同肝功能分級的患者應使用的抗凝方法不同。對肝功能為Child-Pugh A或B級的患者，在反復靜脈曲張破裂出血的治療和預防再出血方面，TIPS并不優于脾切除及食管胃斷流術[44]，在此研究中，TIPS組術后30 d內急性PVT發生率低于脾切除及食管胃斷流術組(6.6% vs 10.2%)，但TIPS組遠期發生率較高(22.4% vs 15.9%)。有文獻[45]報道了3例食管胃底靜脈曲張合并PVT，盡管進行了內鏡治療，仍經常復發出血，用斷流術中Hassab術式(經腹胃食管血管離斷術+脾切除術)后隨訪10年未有出血發生，但其對PVT的益處仍待研究。

3.3 肝硬化患者PVT形成伴急性消化道出血的治療 針對肝硬化急性PVT患者，確診后如無禁忌應盡早給予抗凝治療，以求血管再通，對于存在食管胃底靜脈曲張的患者，只要采取合適的預防措施，就可以進行抗凝治療[46]。國外指南[35]表明，若認為患者抗凝的出血風險高，或益處不確定，可合理的選擇不抗凝。對于急性食管胃底靜脈曲張出血的患者，目前提出的方法為：早期行TIPS治療，其應在最初的藥物或內鏡治療后72 h內進行，最好在24 h內進行。一項薈萃分析[41]表明，與聯合治療(藥物+內鏡治療)相比，行TIPS患者中的再出血率顯著降低，有更大的生存優勢，且經TIPS治療后，術后給予抗凝治療組與對照組在PVT再通、消化道出血、支架失效等方面無明顯差異。

4 討論

目前對于肝硬化PVT與消化道出血的研究仍在進行，但幾乎所有研究都未分具體出血原因，是由于門靜脈高壓引起的，或者是黏膜或傷口出血引起的，還是其他不明原因引起的，且對PVT合并消化道出血的研究也較少，未來可能需要更多相關的研究。針對食管胃底靜脈曲張，尤其是存在PVT的患者，當前的指南建議在診斷肝硬化時就應通過內鏡檢查篩查食管靜脈曲張。但內鏡檢查是一種侵入性手術，并伴有隨之而來的風險，且這些患者中有一半在初次診斷為肝硬化的十年后行內鏡檢查未發現明顯的食管靜脈曲張[47]，因此可能需要更精準的非侵入性方法來評估靜脈曲張程度。針對肝硬化患者PVT形成且無出血史的治療，有關抗凝藥的使用劑量及時間還需要更細致的隨機對照研究，對于PVT合并出血的預測和個體化治療等方面仍需進一步研究。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：申艷查閱文獻，撰寫論文；陳欣、武濤查閱文獻并進行討論；陳琳設計了文章寫作思路，修改及指導撰寫文章并最后定稿。