參附注射液對射血分數保留型心力衰竭患者心肌微循環的影響*

王 宇 趙 勇，2△ 陶紅杰 熊啟敏

（1.安徽醫科大學附屬阜陽醫院，安徽 阜陽 236000；2.安徽醫科大學第一附屬醫院，安徽 合肥 230022）

心力衰竭是多種原因導致的心肌收縮和（或）舒張功能障礙的臨床綜合征。2016年歐洲心臟病學會根據射血分數保留與否將心力衰竭分為射血分數下降型、射血分數中間型和射血分數保留型心力衰竭（HFpEF）。由于缺乏對HFpEF的病因理解，導致治療效果差。研究表明，心肌微循環障礙是HFpEF發生、發展和導致不良預后的重要因素［1］。參附注射液作為參附湯的中藥制劑，現代藥理表明其有效成分有人參皂苷和烏頭堿素構成，具有增加冠脈血流量、改變血流動力學等作用［2］。本項目擬通過超聲聲學造影評價參附注射液對HFpEF的心肌微循環影響，為這一類型心力衰竭治療提供一種思路。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 所選病例西醫診斷標準參照2016年歐洲心臟病學會心力衰竭指南［3］制定。中醫診斷標準按照《中藥新藥臨床研究指導原則》［4］制定。排除標準：已知對六氟化硫或其他組分有過敏史者；伴有右向左分流的心臟病患者；重度肺高壓患者（肺動脈壓＞90 mmHg，1 mmHg≈0.133 kPa）；未控制的系統高血壓患者；成人呼吸窘迫綜合征者。

1.2 臨床資料 選取205例入院診斷為心功能不全的患者，隨機分為治療組105例與對照組100例。治療組男性65例，女性40例；平均年齡（68.21±3.62）歲；收縮壓（146.32±10.23）mmHg，舒張壓（96.54±8.62）mmHg；心率（102.82±12.52）次/min；腦鈉肽（BNP）（920.51±46.73）ng/mL；平均住院時間（10.24±2.13）d。對照組男性62例，女性38例；平均年齡（66.52±4.31）歲；收縮壓（150.21±12.52）mmHg，舒張壓（92.73±7.81）mmHg；心率（102.84±12.52）次/min；BNP（925.22±48.52）ng/mL；平均住院時間（14.63±3.74）d。兩組臨床資料差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 對照組采用標準治療，包括限鹽、控制容量、利尿劑、ACEI或ARB、β受體阻斷劑、硝酸酯類等。治療組在常規治療基礎上加用參附注射液（雅安三九藥業有限公司，國藥準字Z51020664）50 mL，靜脈滴注，每日1次。不使用與本病治療相關的其他中藥制劑，以1周為1個療程。兩組均在入院時和治療1周時進行超聲聲學造影和相關生化指標測定。

1.4 觀察指標 1）超聲聲學造影。所有受試對象均簽署知情同意書。超聲儀器為Philip IE33，配備相應分析軟件，使用低 MI（＜0.3）或超低 MI（＜0.2）。實時顯像模式首先常規觀察心臟各超聲切面，選擇顯像清楚區域。本項目中超聲切面多采用胸骨旁左室短軸切面，顯示室間隔和左心室。MCE設置條件為機械指數1.02，R波觸發成像，觸發間隔為10個心動周期，觸發后成像3幀，存儲時間為20 s。聲學造影劑六氟化硫微泡（聲諾維），采用持續泵入法，以1 mL/min連續輸入，之后追加10 mL生理鹽水推注。連續實時觀察室間隔和左心室前壁的造影劑增強過程，并間斷使用高機械指數超聲發射來擊破心肌中微泡，直到減弱至接近檢查前水平。自動采集造影圖像并保存觸發方式連續記錄影像。選擇實時MCE方式觀察心肌灌注情況，所有圖像磁盤內記錄，采用相關軟件進行脫機后分析。分析指標包括：峰值強度（dB）、達峰時間（從左心室開始出現微泡信號至心肌內微泡信號達峰值時間）和清除時間（從左心室開始出現微泡信號至心肌內微泡信號消失時間）。2）其他指標。分別在治療前和治療1周時采用免疫比蝕法測定尿微量白蛋白；采用酶聯免疫吸附測定法測定TNF-α、白細胞介素-1β（IL-1β）水平。在治療第1日、第3日、第5日、第7日采用免疫熒光法測定血漿BNP水平。

1.5 統計學處理 應用SPSS18.0統計軟件。計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料以百分率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組治療前后超聲聲學指標情況 見表1。結果治療前兩組峰值強度、達峰時間和清除時間之間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療1周后，兩組與治療前相比，峰值強度升高，達峰時間提前，清除時間縮短，差異均具有顯著性意義（P＜0.05）。兩組比較，治療組超聲聲學指標改善更加明顯，差異具有統計學意義（P＜0.05）。

表1 兩組治療前后超聲聲學造影指標比較（±s）

表1 兩組治療前后超聲聲學造影指標比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。下同。

組別治療組（n=105）對照組（n=100）時間治療前治療后治療前治療后峰值強度（dB）3.82±0.56 9.58±0.61*△3.75±0.63 6.56±0.72*達峰時間（s）21.83±2.71 15.20±1.62*△22.92±3.23 18.30±2.24*清除時間（s）40.63±10.21 30.53±8.51*△41.21±10.82 35.63±7.22*

2.2 兩組治療前后生化指標比較 見表2。結果治療前兩組尿微量白蛋白、TNF-α和IL-1β之間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療1周后，兩組尿微量白蛋白減少，TNF-α和IL-1β均下降（P＜0.05）。兩組比較，治療組改善明顯優于同期對照組（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后尿微量白蛋白、TNF-α和IL-1β比較（±s）

表2 兩組治療前后尿微量白蛋白、TNF-α和IL-1β比較（±s）

組 別 時間 尿微量白蛋白（mg/L）TNF-α（ng/L）IL-1β（ng/L）治療組（n=105）對照組（n=100）治療前治療后治療前治療后21.42±1.51 5.20±1.22*△20.61±2.70 9.82±2.31*45.23±7.32 17.62±8.31*△43.51±8.23 28.32±7.53*77.61±19.20 29.50±12.63*△79.11±20.60 40.21±10.32*

2.3 兩組治療后BNP水平比較 見表3。兩組治療第1天BNP水平無顯著性差異，治療組在治療第5天，BNP水平出現下降，與治療前相比具有顯著性差異（P＜0.05）。對照組在治療第7天BNP水平下降，較治療前具有顯著性差異（P＜0.05）。

表3 兩組治療后BNP水平比較（ng/mL，±s）

表3 兩組治療后BNP水平比較（ng/mL，±s）

注：與本組第1日比較，*P＜0.05。

組別治療組對照組n 105 100第1日920.52±46.73 925.23±48.51第3日872.31±40.62 890.22±42.71第5日650.20±32.52*876.51±39.20第7日321.82±22.70 536.22±31.21*

3 討 論

參附注射液由人參、附子組成，具有益氣活血、回陽救逆功效，含有多種活性物質，主要包括烏頭堿原及人參皂苷，通過興奮β受體和增加前列環素釋放，增加心肌收縮力，并擴張冠狀動脈，并較為成熟地應用于心血管疾病的治療。HFpEF具有較高的發病率和死亡率，冠狀動脈微循環障礙被認為是其發展的潛在因素。微循環指的是直徑小于150 μm的動脈、毛細血管和靜脈［5］，其功能障礙會形成灌注損傷的斑片狀區域。超聲聲學造影利用微泡在血管內的分布來顯示微血管灌注狀況的技術，它可以直接和直觀地評估微血管灌注，作為一種較為簡便且安全的檢查被應用于多種心臟疾病的診斷方面。本項目中選用3項指標來進行。峰值強度代表灌注高峰時，心內膜下局部心肌內微泡的含量，反映瞬時心肌的局部血流容積。峰值強度與達峰時間和清除時間結合，代表了心肌組織微循環狀態。這3項指標尚無統一的標準，既往報道中多為試驗前后的自身對照。趙超群介紹在靜息狀態下，高MI破壞微泡后，心肌內造影劑在5 s內達到再填充［6］。呂楠等報道中以374名健康志愿者作為正常對照組，其心肌聲學造影平均峰值強度為（7.46±1.96）dB［7］。本研究中，在初始治療時，兩組之間的各項超聲聲學指標之間并無顯著性差異，而治療組在參附注射液治療后，其峰值強度高于對照組，達峰時間和清除時間均短于對照組。這種現象顯示治療組中，接受參附治療后，聲學造影微泡可以較快地進入心肌細胞和被清除，說明心肌微循環較對照組得到更進一步的改善。

除了超聲聲學指標外，本研究還選擇了尿微量白蛋白、TNF-α和IL-1β作為觀察指標。尿微量白蛋白能夠反映全身炎癥反應過程和冠脈狹窄程度，有多項研究證明尿微量白蛋白與心肌灌注相關聯［8］。TNF-a作為重要的炎癥促進因子，參與包括心力衰竭在內的多種心血管疾病的病理生理過程。而IL-1β與TNF-a有較多類似的生物學特性，介導機體炎癥、免疫反應，并進一步促進細胞和組織損傷［9］。在尸檢結果中，發現標本中微血管密度與左室纖維化相關聯［10］。本研究中觀察到，在治療1周后，治療組的尿微量白蛋白、TNF-a和IL-1β水平顯著低于對照組，說明參附注射液通過更好地抑制心肌細胞炎癥因子的產生，減輕體內炎癥反應而改善心臟功能，此現象相對應的是治療組患者的住院時間較對照組顯著縮短，BNP能夠在更短的時間內呈顯著性下降。

綜上所述，參附注射液能夠改善HFpEF患者的心肌微循環狀態，并抑制細胞因子水平而促進心功能的恢復。