重視兒童急性肝衰竭的診治

謝新寶， 王建設

復旦大學附屬兒科醫院 兒童肝病中心， 上海 201102

兒童急性肝衰竭(pediatric acute liver failure, PALF)是一種復雜、罕見的疾病，可迅速發展為多系統器官衰竭，甚至死亡。其特點是急性肝細胞損傷或死亡，導致肝臟功能迅速喪失，并累及多系統，最終導致多器官功能衰竭。PALF可定義為無慢性肝病證據的兒童出現急性肝損傷，表現為通過補充維生素K1無法糾正的凝血障礙，滿足以下兩種情況之一：(1)有肝性腦病表現伴凝血功能國際標準化比值(INR)≥1.5或凝血酶原時間(PT)≥15 s；(2)無肝性腦病表現時，INR≥2.0或PT≥20 s[1]。 PALF起病急驟，進展快，常危及生命，一定要引起臨床醫生重視。

1 PALF發病情況

在發達國家，PALF發生率非常低，為5/100萬～6/100萬，而發展中國家發病率為70/100萬～80/100萬。美國每年約報告1600例PALF病例，在我國PALF的確切發病率尚不清楚，但估計其發病率更高[2]。

2 PALF的病因

PALF的病因多種多樣，包括感染、遺傳代謝性疾病、免疫性疾病、藥物或毒物、血管性疾病及血液腫瘤性疾病等。文獻[2-3]報道20%～50%甚至更多的病例不能明確病因。 病因評估時，感染性疾病除了嗜肝病毒感染(如HAV、HBV、HEV)，還應注意排除單純皰疹病毒、腺病毒、腸道病毒、EB病毒等非嗜肝病毒感染，嚴重的細菌感染如敗血癥、結核桿菌感染等都可以引起急性肝衰竭；代謝性疾病包括半乳糖血癥、遺傳性果糖不耐受癥、線粒體病、糖基化障礙、酪氨酸血癥、有機酸尿癥、肝豆狀核變性等也是引起PALF的重要原因；學齡期兒童或青少年急性肝衰竭一定要注意排查自身免疫性肝炎可能。近幾年毒物(如毒蘑菇)、藥物(包括抗菌素、中成藥、中草藥等)引起的PALF也越來越引起大家的重視。血液腫瘤性疾病(如噬血細胞綜合征、淋巴瘤、白血病等)、血管性疾病(布-加綜合征、急性循環障礙、心力衰竭)是引起PALF相對少見的病因[1,4]。

不同的年代、年齡、地區，PALF的病因分布有所不同。在發展中國家感染性病因占主導地位[2]。美國2008年—2013年583例PALF患者，平均年齡為9.4歲，排在前十位的原因中不明原因的患兒占52.5%，對乙酰氨基酚中毒占18.7%，自身免疫性肝炎占9.3%，噬血細胞綜合征占10.4%，代謝性疾病占2.7%，病毒性肝炎占6%，藥物和毒物占2.6%[5]。另一項研究[6]分析了148例0～90 d嬰兒急性肝衰竭的病因，結果顯示，代謝性疾病占18.9%，其中最常見的是半乳糖血癥(8.1%)；病毒性感染占16.2%，其中皰疹病毒感染占12.8%，腸道病毒感染占2.7%；新生兒血色病占13.5%，不明原因的病例占37.8%。在臨床工作中如遇到反復發作性的發熱伴急性肝衰竭，要高度警惕基因缺陷病(例如NBAS、SCYL1、RINT1基因)[7-8]。在新生嬰兒急性肝衰竭中代謝、感染性及血色病病因更為常見，其中病毒感染性疾病中單純皰疹病毒為最常見的病因[6,9-10]，在青少年中，藥物性肝損傷和自身免疫性肝炎更為常見[1]。

3 PALF的臨床表現

PALF的臨床表現個體差異很大，患兒常常在類似病毒感染后，出現進行性加重的黃疸，凝血功能異常，腎臟受損的表現(少尿、無尿、肝腎綜合征、液體負荷過多)；部分兒童可以表現為上消化道出血、胰腺炎、腹水；部分兒童可伴有溶血性貧血、出血、彌漫性血管內凝血障礙。急性肝衰竭易發生敗血癥、自發性腹膜炎；在急性期或恢復期出現肝炎后再障；嚴重的患者可能出現腦水腫、驚厥等肝性腦病表現；呼吸系統的重要表現為肺水腫、肺出血，甚至呼吸衰竭。在生化檢查方面，AST水平高于ALT水平，肝臟的合成功能降低，表現為前白蛋白、膽堿酯酶、凝血酶原活度低下，血白蛋白由于半衰期長，所以早期正常。急性肝衰竭時，很容易發生低血糖，酸堿平衡紊亂(代謝性酸中毒、呼吸性堿中毒)，電解質異常(低鈉血癥或高鈉血癥、低鉀血癥、低鈣血癥等)[1]。

4 PALF的評估

所有PALF患兒都應該進行系統的評估，以確定肝衰竭的原因和病情進展。臨床醫生應全面詳細地詢問病史，重點包括發作癥狀、精神狀態的改變、傳染病史、輸血、用藥和/或肝病家族史、嬰兒死亡、自身免疫狀況以及血緣關系。全面系統的體格檢查和神經狀態評估對病因診斷及病情評估也至關重要。急性肝衰竭的實驗室評估包括全面的代謝指標、肝腎功能全套、電解質、血糖、血氨、凝血功能、血常規、Coomb’s試驗、血培養、肝炎病毒、非嗜肝病毒、HIV、血毒物檢查、自身抗體、免疫球蛋白、銅藍蛋白、淀粉酶、脂肪酶；尿毒物檢查、有機酸及24 h尿銅；眼科K-F環檢查；影像學盡早完善腹部B超檢查[2,4]，腦電圖檢查有助于評估患兒肝性腦病腦水腫情況[11]。臨床醫生應根據患兒的年齡及臨床表現進行相應的病因學檢查。

5 PALF的治療

PALF屬于危重癥，患兒隨時面臨著失去生命或需要肝移植的風險，因此需積極治療。其治療包括一般治療、病因治療、持續性血液凈化治療和肝移植治療。入院后一方面應積極內科保守治療，另一方面需積極對病因和病情予以診斷，尋找原因，盡早開始針對病因治療，密切進行病情評估，并列入等待肝移植名單，進行肝移植術前評估。PALF患兒需要高級生命支持，保持氣道通暢，充足的氧供，建立靜脈通道。最好能在安靜的隔離病房，避免鎮靜，密切觀察神經系統癥狀，并進行營養支持[12]。肝衰竭患兒需要密切監測并及時處理低血糖、高血糖、電解質或酸堿平衡紊亂、高血氨；凝血功能異常可以適當補充維生素K1。但在臨床中部分醫師因過度擔心患兒的凝血異常，從而濫用血漿、凝血酶原復合物等。急性肝衰竭時由于急性期反應血小板升高或正常，纖維蛋白原正常；另外僅有不足5%的急性肝衰竭患兒可能發生活動性出血，<1%的患兒出現顱內出血，且INR是最有效的預后評估監測指標，因此急性肝衰竭的患者，一般不輸注血漿、凝血酶原復合物等血制品，以免影響病情嚴重程度觀察；同時由于某些凝血因子的半衰期非常短，如Ⅶ因子，故輸注血漿和凝血酶原復合物并不能真正降低患者的出血風險；此外，輸注血制品可能迅速增加血容量導致血管損傷，出現肺水腫、腦水腫，所以對于急性肝衰竭患者，不主張輸注血漿等血制品，但如果患者有活動性出血，或者需要進行高風險操作時，則應輸注新鮮冰凍血漿[12-15]。凝血酶原復合物中因不可避免含有少量激活的凝血因子，可誘導彌漫性血管內凝血，因此肝衰竭患者禁忌使用。PALF患者血紅蛋白較低時可以輸血治療，使血紅蛋白水平保持在70～90 g/L[15]。高血氨時可應用精氨酸、門冬氨酸鳥氨酸降血氨；如果患者出現肝性腦病癥狀，需要用甘露醇降顱壓。可以采用質子泵抑制劑，預防消化道出血。通常選用頭孢三代抗菌素預防感染。

急性肝衰竭患者需要更多的熱卡，是正常人的120%～150%，盡可能腸道營養，不能進食者需要給予靜脈營養。一般無蛋白限制，密切監測血氨；若有高氨血癥，限制蛋白1 g·kg-1·d-1；當患者發生肝性腦病或者血氨>150 μmol/L需暫停蛋白攝入24～48 h，直到血氨得到控制。靜脈營養不需禁用脂肪乳，除非考慮患者有脂肪酸氧化障礙疾病的可能[12]。急性肝衰竭患兒出現以下情況時需持續性腎臟替代治療[16-17]：(1)并發腎功能不全，出現少尿或者無尿、高鉀血癥、液體負荷過多；(2)血氨>150 μmol/L治療無緩解，或血氨>200 μmol/L以及Ⅱ度以上的肝性腦病；(3)血清Na+<130 mmol/L或者經內科治療無效的代謝性酸中毒。針對病因治療尤為重要，如對乙酰氨基酚中毒需要應用N-乙酰半胱氨酸；酪氨酸血癥的患兒特殊飲食(不含酪氨酸和苯丙氨酸的食物)，同時給予尼替西農治療，可改善預后；自身免疫性肝炎的患兒需要及時應用激素治療；皰疹病毒感染引起的急性肝衰竭，需用阿昔洛韋抗感染；半乳糖血癥的患兒需要及時給予無乳糖飲食[1,12-15]。激素治療用于病因不明的急性肝衰竭患兒一直存在爭議，考慮到激素的副作用還需要更多的研究[18]。

肝移植是治療急性肝衰竭的有效措施，但手術時機、手術風險、術后并發癥、患兒的長期健康存活等仍是嚴峻的挑戰，需要兒童肝病專業醫生、重癥監護室醫生、移植外科醫生協作進行多學科救治[19-21]。臨床醫生對PALF患兒持續的病情評估并采取相應措施至關重要，兒童肝病專業醫生在PALF肝移植術前評估及術后管理等過程中可以發揮重要的作用。

綜上，PALF與成人相比在病因學和臨床表現上均有顯著差異，該病需要全面的病因評估，并密切監測、預測和管理繼發于PALF的多系統并發癥，以避免多器官衰竭、肝移植和死亡。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：謝新寶確定文章的框 架，撰寫稿件；王建設審核稿件并補充部分內容。