呼吸動度對食管癌靶區(qū)影響及呼吸運動管理策略

劉 慧，付 雅，皈 燕，陽華東，柳 彌

（1.川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院腫瘤科，四川 南充 637000；2.川北醫(yī)學院臨床醫(yī)學系，四川 南充 637000）

根據(jù)GLOBOCAN 2018 數(shù)據(jù)顯示，2018 年食管癌發(fā)病率排名第7，死亡率排名第6。在我國，食管癌新發(fā)病例及死亡病例率均占全球新發(fā)病例及死亡病例一半以上[1]。雖然近年來我國食管癌的發(fā)病率有所下降，但死亡率較高，患者5 年生存率仍低于30%[2，3]。多數(shù)食管癌患者就診時已屬晚期，甚至已發(fā)生遠處轉移，失去手術機會而選擇放化療[4]。放射治療在食管癌術前、術后、根治性放療中發(fā)揮著重要作用[5，6]。但食管處于胸腔深處，自身蠕動、擺位誤差、心臟搏動、呼吸運動可增加食管癌的放療難度，并增加計劃靶體積，上述因素中以呼吸運動影響相對更明顯[7-9]。呼吸運動對靶區(qū)的勾畫帶來影響，同時增加放療實施過程中的不確定性，因此，呼吸運動管理尤為重要。本文主要就食管癌放療中呼吸動度的影響和呼吸運動管理進行綜述，報道如下。

1 呼吸動度與食管癌靶區(qū)

1.1 呼吸運動對食管癌靶區(qū)位移的影響 食管癌靶區(qū)位置受呼吸動度影響，國內(nèi)外已有多項研究使用基準標記對此進行驗證。在運用標記定量分析呼吸過程中食管移動情況方面，Doi Y 等[9]研究指出，在自由呼吸過程中，在右左、前后、上下方向第95 百分位的食管位置運動在上段分別為3.5、2.3、6.5 mm，中段分別為1.5、2.1、8.3 mm，下段及食管胃結合部分別為3.5、4.2、12.6 mm。使用屏氣技術在錐形束計算機斷層掃描（cone beam computed tomography，CBCT）間期測量食管癌位置在右左、前后、上下方向第95 百分位位移在上段分別為1.9、1.4、1.9 mm，中段分別為1.5、1.4、4.5 mm，下段及食管胃結合部分別為2.5、3.1、4.1 mm。提示食管癌在前后、左右、上下方向均有位移，其中上下方向移動度最大。Jin P 等[10]使用標記和4D-CT 呼吸誘導對食管腫瘤運動的定量分析，標記物運動的峰-峰的中值（四分位數(shù)）在左右、前后、上下方向分別為：近端食管癌為1.5（0.5）、1.6（0.5）、2.9（1.4）mm，中段食管癌為1.5（1.4）、1.4（1.3）、3.7（2.6）mm，遠端食管癌為2.6（1.3）、3.3（1.8）、5.4（2.9）mm，近胃處食管癌為3.7（2.1）、5.3（1.8）、8.2（3.1）mm，與前者結果類似。郭金棟等[11]通過對食管癌患者在超聲引導下植入鈦夾，在平靜呼吸時相，在左右、前后、上下方向鈦夾移動中值分別為2.0（0.4～5.6）、2.3（0.6～9.0）、7.5（0.7～14.0）mm，在屏氣狀態(tài)下，上述各方向分別為1.1（0.2～3.3）、1.5（0.3～3.7）、1.5（0.2～3.3）mm，屏氣狀態(tài)下鈦夾移動度小于自由呼吸時相。食管癌腫瘤靶區(qū)在各橫斷面上移位方向有所差異，且在吸氣時相，靶區(qū)總體向左、前及頭方向移位，以頭腳方向最明顯，個體差異性明顯[12，13]。

1.2 呼吸運動對食管癌靶區(qū)體積的影響 多項研究表明，呼吸運動對靶區(qū)體積也有影響。張穎等[14]對食管癌患者在同一定位CT 掃描時分別行三維CT（three dimensional CT，3DCT）、四維CT（four dimensional CT，4DCT） 掃描，并將3DCT 計劃復制于4DCT 圖像，3D 計劃與4D 計劃靶體積的中位數(shù)（四分位間距）分別為PTV3D和PTV4D：175.67vs195.19（127.74vs150.80）cm3，GTV：42.43vs52.23（34.74vs43.12）cm3，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。呼吸運動引起食管癌靶區(qū)體積變化明顯，若不增加靶區(qū)外擴范圍，勢必發(fā)生靶區(qū)漏照情況。與GTV4D相比，GTV3D中有9.1%～24.1%的周圍正常組織受到不必要的照射，而4DCT 中有10.5%～34.5%的GTV 會被漏照[15]。鞠永健等[16]研究中，吸氣相GTV1體積為（141.3±53.7）cm3，呼氣相GTV2體積為（123.9±50.4）cm3，吸氣與呼氣融合后靶區(qū)GTV3體積為（158.2±57.7）cm3，GTV1與GTV2體積差異幅度范圍約1.27%～44.93%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），該研究認為GTV3可較好地校正呼吸運動導致的靶區(qū)移動所致影響，采用4D-CT 模擬定位技術有利于食管癌精確放療的實施。在楊艷等[12]研究中，吸氣末與呼氣末時相GTV 體積中位數(shù)分別為13.38（4.14～133.25）cm3和12.03（4.75～138.56）cm3，但差異無統(tǒng)計學意義（P=0.313）。可能與入組對象為頸段至中段食管癌及使用了真空墊加熱塑體膜同時固定患者體位導致呼吸運動受限有關。

1.3 呼吸運動對食管癌靶區(qū)劑量的影響 張穎等[14]研究中，3D-CT 計劃下V90、V95、V100分別為（99.99±0.03）%、（99.79±0.26）%、（95.69±0.94）%，將3D-CT計劃平移至4D-CT 圖像后計劃得出V90、V95、V100分別 為（97.19±3.78）%、（95.17±6.20）%、（88.62±9.84）%，平移后的靶區(qū)劑量明顯低于原3D-CT 計劃（P＜0.05）。霍俊杰等[17]在自由呼吸、吸氣末屏氣和呼氣末屏氣狀態(tài)下選取劑量參數(shù)D100、D95、D90和體積參數(shù)V100、V95、V90，在GTV 中上述參數(shù)均以吸氣末最高，PTV 中以自由呼吸時相D95、V95最高，CTV 中以吸氣末D95和自由呼吸時相V95最高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），以常規(guī)標準外擴食管中段癌靶區(qū)，呼吸運動導致的靶區(qū)移位引起的劑量變化可達到臨床治療要求，但該研究入組人群為食管中段癌，且人數(shù)不多，或許代表性不佳。同樣說明食管癌靶區(qū)劑量受呼吸運動影響。另外，呼吸運動對食管癌放療中心肺劑量評估亦有所影響。若無4DCT，對患者進行呼吸訓練后行多次圖像采集，選擇適當?shù)姆暖熡媱潏D像，或許可增加心肺劑量評估的可靠性[18]。

2 呼吸運動管理

呼吸運動引起上腹部和胸廓器官內(nèi)運動，造成放療成像模糊、輻射劑量測定不均勻，與適當治療程序相沖突[19]。呼吸運動對食管癌靶區(qū)位置、體積和劑量影響較大，難以達到“精準放療”要求。美國醫(yī)學物理學家協(xié)會（American Association of Physicists in Medicine，AAPM）在第76 號工作組報告中提到，對所有腫瘤部位與呼吸運動有關的患者均應進行腫瘤運動測量，且當腫瘤位移＞5 mm 時，應考慮采用呼吸運動管理方法減弱呼吸運動[20]。事實上，在放射治療中已經(jīng)開發(fā)了多種策略管理呼吸誘導的腫瘤和器官運動，包括被動及主動管理策略。前者主要為腫瘤內(nèi)靶區(qū)的外擴，后者包括腹部加壓技術、屏氣技術以及動態(tài)腫瘤跟蹤技術[21]。

2.1 被動管理策略 被動管理策略主要為腫瘤內(nèi)靶區(qū)體積的外擴。4D-CT 還未用于治療計劃時，需量化呼吸運動導致食管位移及補償呼吸運動所需邊緣。腫瘤內(nèi)靶區(qū)（internal target volume，ITV）指由于呼吸或器官運動或照射中臨床靶體積（clinical target volunme，CTV）體積和形狀變化所引起的CTV 邊界運動的范圍，由CTV 外擴一定邊界形成。ITV 可指導調(diào)強放射治療中考慮器官運動造成的靶區(qū)邊緣位置變化，并在三維空間規(guī)劃中設置誤差。個體化制定ITV，軸向和徑向ITV 邊緣分別確定，可較好達到精準放療要求[22]。臨床上勾畫食管癌ITV 時，頸段病灶受呼吸運動影響相對較小，可均勻外擴；而上段、中段病灶則不均勻外擴，頭腳方向外擴范圍應大于前后、左右方向[1]。目前，基于4D-CT 測量的呼吸運動導致的食管癌靶區(qū)的位移是確定食管癌ITV 外擴邊界值依據(jù)[23]。采用4D-CT 勾畫ITV，可使PTV 擴大范圍合理化，保證靶區(qū)邊界的情況下減小照射體積[24]。

2.2 主動管理策略

2.2.1 腹部加壓技術 腹部加壓表現(xiàn)為增加腹部外力，從而限制腫瘤運動，目前較常用于立體定向放療。立體定向放療可對靶區(qū)進行高劑量放療，但對周圍正常組織放射性較低[25]。在肺癌、肝癌等腫瘤放療中應用較多，在食管癌治療中應用相對較少。若將此技術應用于食管癌放療，或將降低放射性食管炎、放射性肺炎發(fā)生率。

2.2.2 屏氣技術（呼吸控制技術） 呼吸門控技術分同步呼吸放療技術和呼吸控制技術，可與屏氣技術合用。屏氣技術可將呼吸引起的器官運動幅度降至最低，較常用的屏氣技術有主動呼吸控制技術（active breathing control，ABC）和深吸氣屏氣技術（deep inspiratory breath hold，DIBH）[26]。通過選擇適宜的呼吸控制技術可初步縮小靶區(qū)移動度，提高放療精確度[27]。ABC 技術原理為在定位和治療過程中，控制患者吸氣后屏氣，使胸廓和器官暫時靜止，從而控制呼吸運動對靶區(qū)造成的影響[28]。胸腹部腫瘤放療過程中，呼吸運動可能導致危及器官受量增加，呼吸控制技術可用于減小器官內(nèi)邊緣，降低呼吸運動的影響[29]。同時，呼吸門控技術可將治療調(diào)整到適應自由呼吸模式，將有益于肺癌和某些類型乳腺癌[19]。DIBH 狀態(tài)下，胸廓擴張將直接增加肺總體積密度降低，且腫瘤近乎靜止且與周圍組織器官保持相對固定的位置關系，有效降低危及器官的受量[30]。然而，DIBH 需患者配合及醫(yī)師的精力，患者的積極性與依從性與該技術的實施效果密切相關，后期日常放療期間是否能遵循該技術要求仍為一大難題。

2.2.3 腫瘤跟蹤技術 實時腫瘤跟蹤技術指在放射治療過程中利用技術手段實現(xiàn)實時跟蹤腫瘤，實時追蹤腫瘤位置與初始位置比較，通過調(diào)整照射野使其中心與腫瘤中心保持相對靜止，從而補償運動誤差。隨著放射治療技術的發(fā)展，實時腫瘤跟蹤技術或將成為解決呼吸運動最有潛力的方法[31]。Matsuo Y 等[32]指出，與傳統(tǒng)的運動管理方法相比，基于直線加速器的動態(tài)腫瘤跟蹤技術可使計劃靶體積（PTV）減小30%～35%，使危及器官受照量減少20%～30%，同時保持GTV 達到所需劑量。動態(tài)腫瘤跟蹤技術通過使用動態(tài)多葉準直器或安裝有可平移或傾斜旋轉的直線加速器等，可動態(tài)地重新定位與腫瘤位置相關的光束。即使是在非常快速地相移運動模式，動態(tài)腫瘤跟蹤技術也可使劑量分布達到與靜態(tài)條件相似程度，或許是目前減小腫瘤治療邊緣大小最復雜和最有效的技術[33]。王艷等[34]基于雙目視覺的呼吸運動跟蹤技術可保持較好的實時性、穩(wěn)定性和測量精度，提高放療精確性。然而從腫瘤信息的獲取到射野調(diào)整之間，存在系統(tǒng)延遲，雖延遲時間不長，但補償系統(tǒng)延遲仍有必要，解決此類問題較好的辦法是通過數(shù)學算法預測腫瘤運動位置[35]。目前方法有線性回歸法、神經(jīng)網(wǎng)絡法、核密度估計法、支持向量回歸法及基于記憶學習法[36]。

2.2.4 4D-CT 4D-CT 根據(jù)患者的呼吸周期重建一組不同呼吸時相的CT 圖像，得到隨呼吸運動而變化的靶區(qū)的運動幅度及范圍[37]。4D-CT 已廣泛應用于胸腹部腫瘤靶區(qū)體積和位置等方面[38]。前述已簡單例舉運用4D-CT 在食管癌方面靶區(qū)位置、體積及劑量方面研究。多項研究表明，4D-CT 技術可準確評估呼吸運動引起的器官及靶區(qū)位移，運用其最大密度投影/平均光密度測量投影圖像概括腫瘤運動范圍，為靶區(qū)勾畫及劑量優(yōu)化提供參考[39]。另外，4DCT 的成像結果受呼吸運動影響。劉首鵬等[40]使用運動模體研究，通過將4D-CT 掃描得到的呼吸信號周期等分為10 個時相，分別重建出10 個相位（0～90%），0 表示吸氣末，80%表示呼氣末，建議腫瘤體積勾畫及呼吸門控治療選用4D-CT 中40%～70%時相，該段時相體積與真實體積相接近。

3 總結及展望

呼吸運動對胸腹部腫瘤靶區(qū)位置及危及器官影響較大，極易造成靶區(qū)漏照、劑量不足、正常組織受照量過大，從而降低腫瘤局部控制率，增加局部復發(fā)率，同時增加放療副反應，難以實現(xiàn)精準放療，因此有效的呼吸運動管理至關重要。呼吸運動管理技術較多應用肺癌、肝癌、乳腺癌、腎癌中，食管癌方面應用相對較少，但我國食管癌發(fā)病率較高，若能有效控制呼吸運動對食管癌靶區(qū)位置影響，或將有望提高食管癌的放療療效。通過腫瘤內(nèi)靶區(qū)外擴可有效防止“脫靶”，但外擴的靶區(qū)包含較多正常組織，增加了放療副反應。壓腹技術實際操作較為耗時，但技術含量要求不高，價格低。呼吸門控技術因其可較好與4D-CT 配合進行掃描，越來越廣泛應用于臨床中。而腫瘤跟蹤技術，實時跟蹤腫瘤位置實施放療的同時也更具挑戰(zhàn)性。因此，在臨床實際中，應根據(jù)患者的具體情況選擇安全有效的呼吸控制方式。

被動呼吸運動管理技術影響因素較多，主動呼吸運動管理技術將更勝一籌，其中腫瘤動態(tài)跟蹤技術更為研究熱點。未來通過標記物自動檢測實現(xiàn)腫瘤跟蹤和建立腫瘤位移預測模型植入放療計劃系統(tǒng)中或許將更廣泛適用于常規(guī)放療中，從而達到更精確的“精確放療”。