非高密度脂蛋白膽固醇與心腦血管疾病的關(guān)系研究

李 靖

（天津港口醫(yī)院內(nèi)科，天津 300456）

非高密度脂蛋白膽固醇（non-high-density lipoprotein cholesterol，non-HDL-C）是除高密度脂蛋白（HDL）以外的其他脂蛋白中膽固醇含量的總和，即不僅包含低密度脂蛋白（LDL）顆粒中的膽固醇，還包含富含甘油三酯的脂蛋白（TRL），如乳糜微粒（CM）、極低密度脂蛋白（VLDL）和中間密度脂蛋白（IDL）顆粒中的膽固醇[1]。目前，LDL 可致動脈粥樣硬化已被廣泛認(rèn)可，臨床治療動脈粥樣硬化的主要方法也是控制膽固醇及LDL 水平[2]。但隨著研究不斷深入，目前發(fā)現(xiàn)被降解的TRL 形成的殘粒會進入動脈壁，且滯留在血管壁內(nèi)，并被巨噬細(xì)胞吞噬，進而發(fā)展成動脈粥樣硬化[3]。同時隨著近年來對心腦血管疾病發(fā)病機制的不斷研究，發(fā)現(xiàn)non-HDL-C可能對心腦血管疾病具有一定的預(yù)測價值，甚至可能優(yōu)于傳統(tǒng)的血脂指標(biāo)。本文主要就non-HDL-C與心血管疾病、腦血管疾病的關(guān)系作一綜述。

1 non-HDL-C 與載脂蛋白B、LDL-C

1.1 non-HDL-C 與載脂蛋白B 除HDL 以外，LDL、VLDL、IDL 以及脂蛋白（a）顆粒中基本上都只含有一個載脂蛋白B（ApoB）。因此，non-HDL-C 與ApoB水平變化基本一致[4]。但由于LDL 與VLDL 等顆粒大小不均勻，其所含總膽固醇和甘油三酯（TG）分子數(shù)量存在較大差異。理論上認(rèn)為non-HDL-C 與ApoB 水平變化不一定對應(yīng)，是否可用ApoB 代替non-HDL-C 作為預(yù)測、危險因素等指標(biāo)，目前無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[5]。但根據(jù)已有研究，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為無需單獨測定non-HDL-C，其計算不受TG 的影響，且空腹不是必要檢測條件[6]。與ApoB 比較，大多數(shù)學(xué)者傾向于開展non-HDL-C 測定。此外，目前我國尚未完善和規(guī)范測定ApoB 的商品試劑和標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)量參數(shù)不統(tǒng)一。因此相比于ApoB，non-HDL-C 具有顯著的應(yīng)用優(yōu)勢。

1.2 non-HDL-C 與LDL-C 研究顯示[7]，non-HDL-C包含所有的致動脈粥樣硬化膽固醇，即non-HDL-C包含LDL-C。美國心臟病學(xué)會最早提出non-HDL-C的概念[8]，分別對non-HDL-C 與LDL-C 做出了規(guī)定，指出non-HDL-C 和LDL-C 均為降脂治療的第一、第二目標(biāo)。隨著研究深入，發(fā)現(xiàn)non-HDL-C 和LDL-C 均為致動脈粥樣硬化類膽固醇，在血脂管理中non-HDL-C 具有同等的重要作用，甚至non-HDL-C 可取代LDL-C 成為治療主要目標(biāo)[9，10]。雖然目前已有研究提出[11]，non-HDL-C 會增加缺血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險，并且對缺血性卒中的預(yù)測價值高于LDL-C。但是關(guān)于non-HDL-C 與動脈粥樣硬化風(fēng)險方面的研究尚未完全明確，無統(tǒng)一結(jié)論。LDL-C仍然是預(yù)測動脈粥樣硬化風(fēng)險的重要指標(biāo)。張娜娜等[12]研究指出，non-HDL-C 和LDL-C 兩者的臨床價值與TG 含量具有一定的相關(guān)性，TG 含量大于2.26 mmol/L 時，與LDL-C 比較，non-HDL-C 水平控制具有相對更重要的價值。反之，non-HDL-C 和LDL-C 控制作用基本一致。總之，non-HDL-C 的價值逐漸被臨床認(rèn)可，但相比于LDL-C，目前臨床關(guān)于non-HDL-C 的研究仍然較少，具體的價值還需要不斷的探索。

2 non-HDL-C 與心血管疾病

研究證實[13]，LDL-C 在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用。LDL-C 是運輸膽固醇的主要載體，機體內(nèi)膜出現(xiàn)損傷后，LDL-C在內(nèi)膜下聚集，經(jīng)過氧自由基反應(yīng)，形成脂質(zhì)、氧化物，導(dǎo)致LDL-C 水平升高，形成動脈粥樣硬化。孫佳藝等[14]對冠狀動脈不良事件危險因素的研究發(fā)現(xiàn)，即使最大程度降低LDL-C，也僅能降低1/3 的冠狀動脈事件發(fā)生率，仍有相對較多的患者LDL-C 已降低至目標(biāo)或正常范圍內(nèi)，但仍未完全阻止動脈粥樣硬化和冠狀動脈粥樣硬化心臟病的發(fā)生發(fā)展。該結(jié)論表明，雖然臨床可實現(xiàn)對LDL-C 水平的有效降低和控制，但是不能完全預(yù)防和阻止動脈粥樣硬化的發(fā)生。其原因可能為還存在其他主動脈粥樣硬化指標(biāo)水平仍然較高，如non-HDL-C，但是具體的相關(guān)性還未得到證實。王賽華等[15]研究中采用阿托伐他汀對LDL-C 進行控制，但結(jié)果顯示仍有50%以上的總膽固醇水平正常患者發(fā)生急性冠狀動脈綜合征或其他冠狀動脈事件，出現(xiàn)該結(jié)論可能原因是患者的non-HDL-C 水平較高。有研究[16]分析了non-HDL-C 和LDL-C 與動脈粥樣硬化性心臟病發(fā)生的相關(guān)性，結(jié)果顯示調(diào)控non-HDL-C 水平至目標(biāo)范圍，LDL-C 升高不會增加冠狀動脈粥樣硬化性心臟病發(fā)病風(fēng)險。另有研究對non-HDL-C 水平停止調(diào)控，發(fā)現(xiàn)隨著non-HDL-C 水平的升高，會提高冠狀動脈粥樣硬化性心臟病發(fā)病風(fēng)險[17]。由此可見，與LDL-C 比較，non-HDL-C 對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病具有更大的預(yù)測價值，臨床可將其作為研究重點，為預(yù)防冠狀動脈粥樣硬化性心臟病提供一定的參考依據(jù)。李德義等[18]對2491 例健康人群進行隨訪觀察，在隨訪期間有127 例研究對象發(fā)展為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，結(jié)果顯示non-HDL-C、LDLC 是冠狀動脈粥樣硬化的危險因素，多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)non-HDL-C 獨立于LDL-C，與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病風(fēng)險呈正相關(guān)。同時截斷值取TG 小于200 mg/dl 時，與LDL-C 比較non-HDLC 仍然是發(fā)生冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的強預(yù)測因子。隨著不斷對non-HDL-C 的研究，越來越多的研究證實non-HDL-C 在預(yù)測冠狀動脈粥樣硬化性心臟病發(fā)病率、死亡率方面的具有重要價值。

曾素芬[19]的隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，與體檢健康者比較，早期冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者TC、TG、LDL-C、non-HDL-C、ApoB 水平均顯著升高，且non-HDL-C 是35 歲以下患者急性心肌梗死的獨立危險因素，同時受性別、糖尿病、高血壓、吸煙等因素的影響。該結(jié)論進一步表明監(jiān)測和控制健康人群non-HDL-C 水平，可減少心肌梗死的發(fā)生率和死亡率。因此，可將LDL-C 作為降低冠狀動脈粥樣硬化性心臟病風(fēng)險的首要干預(yù)靶點，non-HDL-C 作為次要干預(yù)靶點，但TG 水平升高時，雖然可繼續(xù)以降低LDL-C 為主要目標(biāo)，但需同時將non-HDL-C 降到基本目標(biāo)值，以實現(xiàn)對冠心病的控制[20]。

3 non-HDL-C 與腦血管疾病

3.1 non-HDL-C 與頸動脈血管病變 目前，non-HDL-C 與頸動脈血管疾病相關(guān)性的研究極少，但是有限的研究認(rèn)為non-HDL-C 水平與頸動脈粥樣硬化相關(guān)。Zhang Y 等[21]對non-HDL-C 是否與頸動脈血管病變相關(guān)進行研究，通過頸動脈超聲將研究對象分為頸內(nèi)動脈正常組、中層增厚組、斑塊組以及動脈硬化組，比較各組的non-HDL-C 水平，結(jié)果顯示中層增厚組、斑塊組以及動脈硬化組患者non-HDL-C 水平顯著高于正常組（P＜0.05），層增厚組、斑塊組以及動脈硬化組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但是呈逐漸升高趨勢。由此可見，non-HDL-C 水平與動脈粥樣硬化發(fā)展具有一致性，其水平隨病情的不斷進展，呈逐漸升高趨勢。

3.2 non-HDL-C 與顱內(nèi)動脈粥樣硬化狹窄病變 在凌啟節(jié)[22]的調(diào)查研究中，發(fā)現(xiàn)有14.12%的患者存在顱內(nèi)動脈粥樣硬化狹窄情況，多因素分析顯示non-HDL-C 是男性人群顱內(nèi)動脈粥樣硬化狹窄的獨立危險因素。但是目前關(guān)于non-HDL-C 與顱內(nèi)動脈粥樣硬化狹窄的相關(guān)研究較少，具體的相關(guān)性、作用機制還需要不斷研究以明確。于雪瑩等[23]的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，在non-HDL-C 與Apo B 兩項均升高的患者中更易發(fā)生腦肌梗死、腦卒中等不良事件，并且這兩項結(jié)合的預(yù)測價值優(yōu)于單用某項血脂指標(biāo)的預(yù)測價值。該研究表明，non-HDL-C 可以有效預(yù)測顱內(nèi)動脈粥樣硬化狹窄及顱內(nèi)動脈粥樣硬化狹窄患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。

3.3 non-HDL-C 與缺血性卒中 動脈粥樣硬化是卒中發(fā)生發(fā)展的重要病理生理改變。雖然目前已經(jīng)證實non-HDL-C 是動脈粥樣硬化的獨立危險因素，但是關(guān)于其水平與卒中相關(guān)的研究較少，且已有研究結(jié)果不一致[24]。有研究納入96 123 例新發(fā)卒中患者[25]，排除既往心肌梗死及卒中病史的人群，結(jié)果顯示，不同分型卒中患者血漿non-HDL-C 水平存在差異，其占總卒中比例分別為：缺血性卒中占1.10%、顱內(nèi)出血占1.04%，蛛網(wǎng)膜下腔出血占0.85%。由此可見，non-HDL-C 是總卒中和缺血性卒中的危險因素。但是與顱內(nèi)出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血無明顯的相關(guān)性。另有研究指出[26]，缺血性卒中的發(fā)病風(fēng)險會隨著non-HDL-C 水平的增加不斷升高。劉秦等[27]對1980 例既往心肌梗死患者進行3 年隨訪，結(jié)果顯示5.12%的患者發(fā)生腦血管病，其中包括43 例短暫性腦缺血發(fā)作，56 例卒中。通過多因素回歸分析顯示，non-HDL-C 是心肌梗死后腦血管病發(fā)生風(fēng)險的重要危險因素。該結(jié)論也進一步反映non-HDL-C 可以有效預(yù)測腦卒中病變嚴(yán)重程度及冠心病患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。但是由于該研究為回顧性研究，受研究方法本身的限制，研究結(jié)果可能存在不同程度的偏倚。并且研究存在樣本量不足、研究時間短等不足，可能會導(dǎo)致人群代表性不足，未來需要進一步開展多中心、大樣本的前瞻性研究來證實該結(jié)論。臨床上可將non-HDL-C 作為評估動脈粥樣硬化缺血性卒中發(fā)生風(fēng)險的指標(biāo)，是未來腦血管病風(fēng)險評估的新的切入點[28]。

但是目前也有相反的結(jié)論，Ahn N 等[29]對某社區(qū)2453 例研究對象隨訪3 年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)冠狀動脈粥樣硬化心臟病患者non-HDL-C 水平顯著升高（P＜0.05），但是non-HDL-C 水平與缺血性和出血性卒中無顯著相關(guān)性（P＞0.05）。在校正年齡、性別、身高、體重、糖尿病、高血壓等危險因素后，多元回歸分析顯示，non-HDL-C 是冠狀動脈狹窄的獨立保護因素（OR=0.949，95%CI：0.926～0.982，P＜0.05）。對動脈粥樣硬化型缺血性卒中R值為1.49，95%CI為1.011～1.891（P＞0.05），由此可見，non-HDL-C 水平是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病及動脈粥樣硬化型卒中的危險因素，但是與缺血性或出血性卒中無相關(guān)性。姚朝陽等[30]納入44 例動脈粥樣硬化疾病患者進行隨機雙盲對照試驗，發(fā)現(xiàn)non-HDL-C 升高的患者更易發(fā)生心肌梗死、心源性猝死等不良事件，但是卒中發(fā)生率無顯著變化。目前關(guān)于non-HDL-C 水平對腦血管病的預(yù)測價值、相關(guān)性還需要更深入的研究。

4 總結(jié)

non-HDL-C 包含了動脈粥樣硬化膽固醇的總量，并且已經(jīng)廣泛證實對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病血管病發(fā)生風(fēng)險具有預(yù)測價值。同時一系列循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)表明non-HDL-C 可能是比LDL-C 更好的預(yù)測冠狀動脈病變嚴(yán)重程度、評估心血管事件風(fēng)險的有效指標(biāo)。但是目前關(guān)于non-HDL-C 與腦血管病的研究較少，且研究結(jié)論存在差異。未來，non-HDL-C 與腦血管病的關(guān)系還需要不斷深入研究，以進一步明確其在腦血管疾病診治中的價值。