腸源性高草酸尿癥的發病機制與治療進展

楊順航，李炯明，劉建和，王 光，李 沛

（昆明醫科大學第二附屬醫院泌尿外科三病區，云南 昆明 650032）

尿路結石是一種全球性的疾病，我國成年人尿路結石總體發病率約為5.8%，其中男性約為6.5%，女性約為5.1%，且呈現出逐年上升的趨勢[1]。草酸鈣結石是尿路結石中最常見的結石，在草酸鈣結石的病因中，腸源性高草酸尿癥(enteric hyperoxaluria，EH)是重要的危險因素。EH 為多種原因引起的以腸道草酸鹽過量吸收和尿草酸鹽排泄增加為特點的繼發性高草酸尿癥（secondary hyperoxaluria，SH）[2-3]。近年來，EH 的發病率有所增加。一方面是越來越多的人選擇減肥手術來治療肥胖癥，這些減肥手術會增加腸道草酸鹽的吸收，進而導致EH 的發生。另一方面，飲食習慣改變、抗生素的使用等導致的腸道微生物群失調，也會引起EH 的發生[4]。隨著對該病研究的深入，一些新的發病機制和治療方法被提出[2]。本文通過回顧近些年來的相關研究，對EH 發病機制及治療方面的進展綜述如下。

1 EH 的發病機制

1.1 草酸鹽的代謝

人體內的草酸鹽主要來源于肝臟代謝產生和胃腸道吸收。約25%的草酸鹽是通過糞便排泄，其余的由尿液排出。正常情況下，尿中的大部分草酸鹽來自內源性肝臟產物，飲食中攝入的草酸鹽只有約5%～15%被吸收[5]。從胃腸道中吸收或內源性產生的草酸鹽到達腎臟后，在腎小球中自由濾過，連同近曲小管分泌的草酸鹽，經尿液排出體外。如果胃腸道吸收或肝臟產生草酸鹽過多，會使得血漿和尿液中草酸鹽濃度升高，使尿路結石形成的風險增大[6]。

1.2 減肥手術及消化系統疾病

腸道減肥手術以及消化系統疾病，如短腸綜合征、慢性膽道疾病、胰腺病變、炎性腸病等都可影響脂肪吸收，導致高草酸尿癥[7]。Canales 等[8]在對277 名接受胃旁路手術(Roux-en-Y gastric bypass surgery，RYGB)的患者的研究發現，術后患者的尿草酸鹽較術前增加了50%。Lieske 等[7]發現，接受腸管切除長度較長的RYGB 和膽胰轉流術患者，與非手術患者比較，前者發生EH 及尿路結石的風險高出5 倍。其原因為，小腸部分缺失后，會導致脂肪吸收不良，過多的游離脂肪酸進入結腸，這些游離脂肪酸在結腸中與鈣離子結合，競爭性抑制草酸與鈣離子的結合，從而使腸腔內的可溶性草酸鹽增多，過多的草酸鹽被吸收入血，使得尿草酸鹽排泄增多，超過40 mg/24 h[5,9]。另外，小腸吸收不良導致的維生素B6 的缺乏，也可能導致EH。因為維生素B6 是乙醛酸轉氨酶的輔因子，維生素B6 的缺乏會影響乙醛酸在肝臟中向甘氨酸的轉化，多余的乙醛酸會轉化為草酸，導致內源性草酸鹽的合成增多[9-10]。此外，炎性腸病或慢性膽道疾病的患者，結腸中的膽汁酸濃度會升高，高濃度的膽汁酸、脂肪和結腸的炎癥可使得結腸對可溶性草酸鹽的滲透性增加，導致草酸鹽過度吸收入血，尿草酸排泄增多[2,10]。

1.3 腸道微生物群失調

腸道中存在著可以代謝草酸鹽的微生物群，統稱為草酸鹽代謝細菌物種（oxalate metabolizes bacterial species，OMBS）。富含高脂肪及糖類的食物會引起OMBS 失調，導致炎性腸病的發生及復發[4]。

在OMBS 中，產甲酸草酸桿菌（oxalobacter formigenes，OxF）是一種存在于人類和其他哺乳動物腸道中的可降解腸道草酸的菌屬。該細菌可降解腸道中的草酸鹽和減少草酸鹽在腸道的吸收，減少尿草酸鹽排泄。報道顯示，從EH 患者及復發性草酸鈣結石患者糞便中檢出的OxF 陽性率普遍高于非EH 及非草酸鈣結石患者，說明OxF 在維持腸內草酸鹽代謝過程中起著十分重要的作用[11-13]。Hatch 等[14]對野生型小鼠和高草酸尿癥小鼠模型進行研究，結果顯示，OxF 在小鼠腸道定植能夠增強腸道草酸鹽分泌并降低血漿草酸鹽濃度，有效減少尿草酸鹽的排泄。在腸道中還存在著其他一些可以降解草酸的菌群，如雙歧桿菌屬及乳酸桿菌屬。相關動物實驗發現，乳酸桿菌和雙歧桿菌能夠降解小鼠腸道草酸鹽，減少腸道草酸鹽的吸收和草酸鹽排泄，預防EH 及尿路結石的發生[11]。

1.4 SLC26 蛋白家族成員

SLC26 是一組陰離子蛋白家族，其結構復雜，生理功能多樣，目前發現的其家族成員有11 個。研究表明，在敲除了SLC26A1 和SLC26A6 基因的SLC26A1-/-和SLC26A6-/-小鼠中，高草酸尿癥及泌尿系結石的發病率高于正常組[15]。SLC26A1在肝細胞、腸上皮細胞和近端腎小管上皮細胞都有分布，SLC26A6 在腸上皮細胞、近端腎小管上皮細胞等都有分布，兩者都可以介導腸道及腎小管內草酸鹽的跨細胞轉運，這可能是SLC26A1及SLC26A6 缺陷小鼠發生高草酸尿癥及泌尿系結石的原因[6,15]。

2 EH 的治療

2.1 飲食干預

對于EH 所致的尿路結石患者，增加液體的攝入是最為簡單有效的治療及預防措施，患者每日尿量應達到2 000 mL 以上[16]。飲食攝入管理在治療高草酸尿癥中有著重要的作用，對于草酸鈣結石的患者，低鈣飲食會增加結石發生的風險，因為低鈣飲食會使腸道中游離鈣離子減少，不能有效與游離草酸鹽結合為不溶性的草酸鈣隨糞便排出[17]。補充鈣劑雖然在理論上有利于降低草酸鹽腎病的風險，但其有效性尚待證實。盡管低草酸飲食（每天50 mg 或0.57 mmol）、低脂肪飲食已被證明可以減少尿草酸的排泄，改善EH，但這種飲食對患者來說難以堅持。

2.2 維持腸道微生態平衡

Canales 等[18]建立了一個RYGB 術后的EH大鼠模型，發現在這些大鼠中，通過OxF 在結腸的定植，手術組大鼠尿草酸排泄降低了74%，非手術組大鼠尿草酸排泄降低了39%。提示定植OxF 可能對EH 患者更有效，可能是因為EH 患者腸腔中有高濃度的草酸鹽。Jiang 等[19]比較11 名接受OxF 定植和11 名未接受OxF 定植的健康受試者尿草酸鹽排泄的差異，結果發現，前者的尿草酸鹽排泄低于后者。有報道顯示，使用能夠降解草酸鹽的乳酸菌治療特發性草酸鈣結石患者，能夠顯著降低患者尿草酸排泄[20]。梅奧診所的一項研究也報道了類似的結果，他們使用可降解草酸鹽的乳酸菌治療EH，發現這種乳酸菌減少了EH 患者的尿草酸排泄[21]。這些研究充分表明了腸道菌群與EH 密切相關，以及維持腸道微生態平衡的重要性，為使用可分解草酸的益生菌治療EH 提供了新的思路。

2.3 藥物治療

對于因膽汁酸增高導致的EH，使用膽汁酸螯合劑(如消膽胺)能減少EH 癥患者的尿草酸鹽排泄水平，其機制為膽汁酸螯合劑能夠與多余的膽汁酸結合，從而降低腸道對草酸鹽的通透性[2]。ALLN-177 是一種用于治療高草酸尿癥的First-inclass 非吸收性口服結晶酶制劑，主要成分為結晶狀態的草酸脫羧酶，可以降解胃腸道內的草酸鹽，降低EH 及尿路結石的風險。Lingeman 等[22]給16名患有原發性高草酸尿癥（primary hyperoxaluria，PH）和EH 的患者服用草酸脫羧酶，4 d 后發現，患者尿草酸的日排泄量平均減少了14 mg，且EH患者的尿草酸排泄減少量較PH 患者更為顯著。瑞洛沙酶（Reloxaliase）是一種來自枯草芽孢桿菌的重組草酸脫羧酶，在大腸桿菌中表達，可催化草酸鹽轉化為甲酸鹽和二氧化碳。Reloxaliase 與食物一起口服可降解胃腸道中的草酸鹽，減少尿草酸鹽排泄，減輕EH[23-24]。研究發現，羥基枸櫞酸鹽能夠在體外有效抑制和溶解草酸鈣結石，且效果優于枸櫞酸鹽[25]。Shanfu 等[26]的研究顯示羥基枸櫞酸三鉀能夠抑制果蠅高草酸尿模型中草酸鈣晶體的形成。這些研究提示，羥基枸櫞酸鹽可能成為未來EH 及草酸鈣結石防治的新藥物。

2.4 治療腸道疾病

由于腸道疾病與EH 的發生有著密切的關系，因此加強對腸道疾病的治療，減少脂肪吸收不良，對減輕和預防EH 的發生有著重要作用。在胰腺功能不全并發EH 的患者中，如繼發于囊性纖維化的患者，可通過持續使用胰酶治療，減輕脂肪瀉和EH。對于IBD 合并EH 的患者，要積極治療腸道炎癥，減少腸道草酸的吸收[2,27]。預防腹瀉、脫水對降低炎性腸病患者尿路結石的發生具有積極作用[16]。

2.5 NLRP3 炎癥小體與EH

腎臟內的草酸鈣晶體沉積與腎小管上皮損傷有關，很可能是腎素-血管緊張素醛固酮系統（RAAS）、線粒體和NADPH 氧化酶參與產生的活性氧作用的結果。因此，通過減輕活性氧誘導的腎小管上皮損傷，減少腎臟內草酸鈣晶體沉積，可能會成為保護結石患者腎功能的一種新的策略[28]。NLRP3 炎癥小體為一種多蛋白復合物，能激活炎癥反應，在草酸鈣晶體沉積和腎小管上皮損傷的發生中起著重要作用。研究發現，抑制 NLRP3 炎癥小體的激活，可減輕大鼠腎病模型中活性氧誘導的腎小管上皮細胞損傷，從而保護腎功能，并認為NLRP3 炎癥小體可能是EH 及腎結石等炎癥和氧化應激相關疾病的潛在治療靶點[28-30]。

3 小結

減肥手術、飲食習慣改變和消化系統疾病等原因引起腸道脂肪吸收不良、腸道菌群失調以及腸道對草酸鹽通透性增加，可導致過多的草酸鹽被吸收入血、尿草酸鹽排泄增多和EH 的發生，這些都是尿路草酸鹽結石的重要危險因素。對于EH 的治療目前研究多集中于飲食干預、治療腸道相關疾病，雖然有研究表明腸道微生物群與EH 關系密切，但還處于探索階段。隨著研究的進一步深入，調節腸道微生物群平衡可能成為治療EH 和預防尿路草酸鈣結石的新思路。