通過降低IL-6緩解腰椎間盤突出癥疼痛的研究進展

王青華，姜宏，馬智佳

(1.江蘇省江陰市中醫院，江蘇江陰 214400；2.南京中醫藥大學附屬蘇州市中醫醫院,江蘇蘇州 215000)

腰椎間盤突出癥(lumbar disc herniation,LDH)是以腰腿痛為主要臨床癥狀的一種脊柱疾病，髓核組織受到擠壓后突破纖維環進入硬膜外腔喚醒免疫反應，導致突出或脫出的髓核周圍炎癥因子浸潤，包括白介素-4、白介素-6(interleukin,IL-6)、白介素-12和干擾素-γ[1]。Pedersen等[2]研究證明，IL-6表達增加與腰腿痛的神經癥狀癥狀密切相關，降低IL-6水平可以緩解患者疼痛癥狀。本文對IL-6作用機制及通過降低IL-6水平達到鎮痛作用的保守治療方法進行簡要綜述。

1 脊髓中IL-6的產生機制及其作用

研究表明，LDH患者隨著時間的推移，突出的髓核組織會發生重吸收現象[3-4]。雖然其發生的潛在機制尚未明確，但大量研究表明，巨噬細胞是椎間盤重吸收過程中最重要的免疫參與者[5-7]。Takada等[8]通過實驗發現，當椎間盤組織與巨噬細胞在體外共同培養時，會誘導IL-6的產生；Zhang等[9]研究發現，巨噬細胞遷移抑制因子可促進星形膠質細胞產生環氧合酶2的表達和前列腺素E2的產生，前列腺素E2促進巨噬細胞中的IL-6的產生，這闡明了脊髓中IL-6的來源。IL-6是具有廣泛生物學效應的炎性細胞因子，DeLeo等[10]首先在坐骨神經痛冷凍松解術大鼠模型中發現IL-6參與了周圍神經病變，實驗發現，脊髓內注射IL-6可以模擬甚至增強周圍神經損傷后的疼痛。Lee等[11]實驗證明，IL-6可通過p38MAPK激活誘導周圍神經損傷后脊髓中的小膠質細胞CX3CR1表達，從而導致神經性疼痛的發生。Liu 等[12]研究發現，IL-6通過IL-6/sIL-6R信號轉導途徑上調背根神經節神經元Cav3.2t型通道的表達和功能，從而促進脊神經結扎大鼠神經性疼痛的發生，證明了IL-6促進神經性疼痛的發生。Lee等[13]研究發現，抑制IL-6的mRNA表達可以緩解馬尾神經壓迫產生的慢性機械性異常疼痛，證明IL-6在機械疼痛中亦發揮了作用。

2 降低IL-6水平緩解LDH患者疼痛癥狀的保守治療方案

在LDH患者治療方案的選擇上，手術在早期可較為迅速地緩解患者的疼痛癥狀，但從長遠來看，保守治療和手術的療效并無明顯差異[14]。因此，目前對于未出現中度神經損傷癥狀或頑固性疼痛的LDH患者，仍然以保守治療為主。臨床常用非甾體類抗炎藥物，但由于LDH多為高齡患者，常合并有內科基礎疾病，非甾體類抗炎藥有加重內科基礎疾病的風險，在使用上需慎重。因此，非甾體類抗炎藥物的替代療法具有臨床研究價值。

2.1 口服傳統中藥

傳統中藥被廣泛運用于LDH患者的保守治療。常有軍等[15]選用秦艽3 g、川芎6 g、桃仁9 g、紅花9 g、甘草6 g、羌活3 g、沒藥6 g、當歸9 g、靈脂6 g (炒) 、香附3 g、牛膝9 g、地龍6 g熬成身痛逐瘀湯劑，并對清潔級8月齡SD大鼠開展隨機分組實驗，結果表明，身痛逐瘀湯和雙氯芬酸鈉均可降低大鼠變性椎間盤內IL-6的生成，緩解疼痛癥狀，且身痛逐瘀湯降低IL-6水平、緩解疼痛癥狀的效果優于雙氯芬酸鈉。

2.2 電針與手法

Huo等[16]通過對脊髓缺血再灌注損傷的家兔觀察發現，電針可以顯著降低脊髓中IL-6水平，改善神經元功能。電針參數在電針治療過程中起到了決定性的作用，不合理的電針參數甚至會起到相反的作用。He等[17]對48只造模坐骨神經損傷后的SD大鼠進行電刺激14 d后發現，2 Hz和100 Hz的電刺激均能夠通過抑制炎癥反應促進坐骨神經損傷大鼠后肢運動功能的恢復，且2 Hz的治療效果優于100 Hz。馬桂芝等[18]將98例LDH患者隨機分為兩組，分別給予2 Hz連續波和2/100 Hz疏密波治療20 d后發現，兩組治療后的血清IL-6含量較治療前均有顯著下降(P<0.05)，但組間IL-6下降水平并無顯著差異。該研究初步得出結論：電針治療LDH可能是通過降低血清IL-6水平來抑制神經根局部水腫、充血等炎癥反應，從而減輕患者疼痛癥狀。劉特熹等[19]將75例LDH患者隨機分為對照組和研究組，分別給予骨空針和三維平衡正脊手法聯合骨空針治療，治療1個月后發現，研究組IL-6水平較對照組下降更為明顯，疼痛評分改善明顯，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.3 臭氧療法

臭氧療法是一種利用氧氣和臭氧氣體混合物的生化特性進行LDH的治療方法。椎間盤內注射臭氧不僅可以通過消融椎間盤達到減輕機械壓迫、改善椎間盤周圍微循環、減少血流瘀滯達到減輕疼痛的目的，亦可顯著降低椎間盤突出導致的炎癥反應，從而達到鎮痛作用[20]。Niu等[21]的一項研究發現，經臭氧療法治療后6和12個月，患者突出的椎間盤組織均發生了不同程度的重吸收現象，注射低濃度的醫用臭氧(20 μg/mL和40 μg/mL)會降低血清IL-6水平，表現為止痛和抗炎作用，而高濃度的醫用臭氧(60 μg/mL)可增加血清IL-6水平，表現為疼痛和促炎作用，醫用臭氧濃度為40 μg/mL時血清IL-6水平降低最為顯著，鎮痛效果最佳，椎間盤組織重吸收現象最為明顯。

2.4 硬膜外注射抗IL-6受體單克隆抗體

IL-6在LDH患者病理性疼痛中起到了關鍵作用[2]，因此用抗IL-6或抗IL-6受體中和抗體治療相關疼痛癥狀，是最為直接的治療方案。Ohtori等[22]將60例具有坐骨神經痛癥狀的患者隨機分為兩組：一組將2.0 mL的利多卡因和80 mg的抗IL-6受體單克隆抗體tocilizumab浸潤到受累的脊髓神經上，另一組則將2.0 mL的利多卡因和3.3 mg的地塞米松浸潤到受累的脊髓神經上，1個月后發現，硬膜外注射抗IL-6受體單克隆抗體可以有效緩解疼痛癥狀，且未發現明顯的不良反應。他們認為，實驗中雖然未與直接使用利多卡因組進行對比，但是單獨使用tocilizumab的鎮痛效果比單獨使用利多卡因更優。目前關于硬膜外注射抗IL-6受體單克隆抗體治療LDH患者疼痛癥狀的臨床資料尚較為缺乏，這或許可以成為今后的一個研究方向。

3 討論

炎癥反應導致的疼痛癥狀在未發生馬尾神經癥狀的LDH患者病程發展中扮演著非常重要的角色，甚至可以認為是在LDH病程中起到決定性作用的因素。單純的影像學表現出腰椎間盤突出征象并不能診斷患者為LDH，影像學表現需與臨床癥狀同時出現方可確診。同樣，若僅影像學表現為突出的椎間盤發生重吸收現象或者手術治療取出突出的椎間盤組織，而患者的臨床癥狀未消失，并不能認為LDH已發生了良好的轉歸。目前多種臨床研究證明，LDH患者突出髓核組織周圍的炎癥因子浸潤對于其重吸收的發生具有重要意義，中止其炎癥反應或可能降低重吸收發生的概率。在這種臨床證據面前，炎癥反應應當作為一種良好預后的指標。有研究表明，突出椎間盤組織中p38MAPK信號通路的磷酸化可以加速細胞外基質降解，促進腰椎間盤組織的重吸收[23]，降低IL-6水平抑制p38MAPK活化[12]；但也有研究發現，高水平IL-6會抑制巨噬細胞的增殖[24]，因此IL-6在重吸收過程中起到的具體作用尚不明確，仍然需要進一步研究。基于“生物-心理-社會”的現代醫學模式下，臨床應當重視疼痛癥狀本身，而非過分注重影像學表現，對于不同的LDH患者應制定詳實的個體化治療方案。目前，抑制IL-6表達是如何緩解炎性疼痛的機制尚未明確，未來可以在分子層面展開進一步研究，針對其分子層面進行精準醫療，找到治療LDH疼痛的新靶點，使其在個體化治療中發揮更大的作用。