抗結核新藥的臨床應用：新希望與新挑戰(zhàn)

安軍 逄宇

耐藥結核病是我國乃至全球面臨的重大公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)[1-2]。由于對一線抗結核藥物治療方案中的核心藥物利福平和異煙肼耐藥，耐多藥結核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)全球治療成功率僅為54%；可見，開發(fā)新型抗結核藥物對于提高耐藥結核病患者的治療轉歸具有重要價值[2-3]。近年來，一系列新型抗結核藥物的上市為耐藥患者的臨床治療帶來了新希望。如何科學合理應用抗結核新藥，減少耐藥發(fā)生，最大程度發(fā)揮其殺滅耐藥結核分枝桿菌的作用成為其臨床推廣的關鍵因素。

貝達喹啉(bedaquiline，Bdq)是近50年以來第一個上市的抗結核新藥，屬于二芳基喹啉類藥物[4]。2012年12月，美國食品藥品監(jiān)督管理局加速批準貝達喹啉用于MDR-TB的治療[5]；2013年世界衛(wèi)生組織發(fā)布《貝達喹啉治療耐多藥結核病暫行策略指導》，并在2016年發(fā)布的《耐藥結核病患者治療指南》中將其列為MDR-TB和利福平耐藥結核病(rifampicin-resistant tuberculosis，RR-TB)患者治療的A組推薦藥物[6-7]。我國2016年正式批準其作為聯(lián)合治療MDR-TB的備選藥物。此外，德拉馬尼(delamanid，Dlm)是另一種獲批在我國臨床使用的抗結核新藥，同樣被世界衛(wèi)生組織推薦用于耐藥結核病患者的治療[7]。普瑞瑪尼(pretomanid，PA-824)于2019年8月14日獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準上市，目前普瑞瑪尼僅用于BPaL(普瑞瑪尼、貝達喹啉、利奈唑胺)治療方案，在治療耐藥結核病患者時表現(xiàn)出較好的效能[8]。這些藥物聯(lián)合適宜的背景治療方案，可以顯著縮短耐藥肺結核患者痰培養(yǎng)陰轉時間，提高患者治療成功率，成為應對耐藥結核病蔓延的有利治療選擇。但是在新藥的臨床應用中，面臨著諸多需要解決的問題，成為未來的研究熱點。

一、亟待建立和推廣適宜的抗結核新藥藥物敏感性檢測方法

臨床治療方案的精準制訂需要基于準確的藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)，而標準化的藥敏試驗往往依賴于不同藥物關鍵濃度的確定[9]。與傳統(tǒng)的抗結核藥物豐富的臨床數(shù)據(jù)不同，貝達喹啉和德拉馬尼僅建立了基于液體培養(yǎng)分枝桿菌生長指示(MGIT)的關鍵濃度，基于羅氏培養(yǎng)基的比例法尚無標準[10]。鑒于此，建立并推廣基于MGIT的新藥藥敏試驗方法勢在必行；此外，基于臨床數(shù)據(jù)建立的適宜其他藥敏試驗的關鍵濃度也是提高耐藥檢測可及性的重要途徑。近來，基于全基因組測序的分子藥敏檢測技術成為結核分枝桿菌耐藥性檢測的有效方法，對于一線藥物和部分二線藥物表現(xiàn)出良好的效能，特別是對于利福平、異煙肼、吡嗪酰胺及氟喹諾酮類藥物等，其檢測敏感度均在85%以上，但對于抗結核新藥的預測效能卻欠佳[11]。一項基于我國貝達喹啉治療耐藥結核病患者的隊列研究中鑒定獲得了11株貝達喹啉耐藥結核分枝桿菌菌株，對其進行的測序結果表明僅有6株是由于Rv0678基因突變引起的耐藥，約50%的貝達喹啉耐藥的菌株耐藥機制尚不清晰[12-13]。

此外，上述抗結核新藥尚未在我國大規(guī)模臨床應用，其原發(fā)耐藥的比例較低，比如貝達喹啉僅為2%，并且對貝達喹啉耐藥多數(shù)與氯法齊明暴露相關[12]。但是，不可否認，隨著抗結核新藥使用率上升，伴隨著耐藥率會顯著上升，比如A組的另外2種抗結核藥物——莫西沙星和利奈唑胺，其中，我國MDR-TB患者莫西沙星的耐藥率由2007的13%上升到2013年的41%[14]；而MDR-TB患者中利奈唑胺的耐藥率高達7%[15]。一項中國的隊列研究表明，約有10%的患者在貝達喹啉暴露中出現(xiàn)貝達喹啉敏感性下降的現(xiàn)象[12]。與之類似，一項俄羅斯的研究表明，73%的貝達喹啉暴露的結核分枝桿菌菌株最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration，MIC)高于標準菌株[16]，提示隨著抗結核新藥的推廣使用，開展新藥的耐藥監(jiān)測對于全面了解耐藥性發(fā)生，評價新藥的臨床價值具有重要意義。

二、關注新藥臨床使用中的不良反應

抗結核新藥在臨床應用的安全性是另一個值得關注的問題。貝達喹啉常見的不良反應包括QTc間期延長(22.0%)、肝功能異常(19.8%)、電解質紊亂(6.2%)和胃腸不適(6.2%)[17]。在臨床治療過程中，大部分不良反應屬于1級或2級，但是QTc間期延長是其中嚴重不良反應的主要類型。一項近期的基于24周貝達喹啉治療的臨床隊列研究結果表明，在177例患者中有6例出現(xiàn)了嚴重QTc間期延長，成為治療中斷的首要因素[18]。在南非利福平耐藥結核病患者隊列研究中發(fā)現(xiàn)，使用德拉馬尼的患者中有38%出現(xiàn)了嚴重的不良反應，亦是造成治療失敗的主要原因[19]。這些不良反應的發(fā)生呈現(xiàn)明顯的地域差異，提示遺傳背景和藥物不良反應的相關性。此外，不同抗結核藥物在聯(lián)合應用時，導致不良反應發(fā)生率的疊加。莫西沙星與貝達喹啉均有可能造成QTc間期延長，因此，推薦左氧氟沙星替換莫西沙星與貝達喹啉組成耐藥治療方案。但是一項非洲的含貝達喹啉和莫西沙星的Ⅱ期臨床試驗結果表明，兩種藥物聯(lián)合使用并不會明顯增加心臟相關不良反應發(fā)生的風險[20]。因此，產(chǎn)生同一種不良反應的藥物聯(lián)合應用時，其不良反應可能不是簡單的累加和協(xié)同，需要基于更真實可靠的研究以探尋相關證據(jù)。

抗結核治療過程中，由于藥物吸收代謝的個體差異，患者血藥濃度存在顯著的不同。低于治療濃度者是治療失敗和復發(fā)的高危人群；但是過高的血藥濃度往往與不良反應的發(fā)生密切相關，特別是半衰期較長的抗結核藥物，其在患者體內(nèi)的駐留作用可能導致患者在停藥后仍然維持一定的血藥濃度。一項近期的臨床研究表明，貝達喹啉在停藥12周內(nèi)仍然維持有效的血藥濃度[21]。這項研究由于樣本量較小，未檢測到嚴重的室性心律失常，但提示了對這些患者在停藥后的心臟相關不良反應監(jiān)測的臨床價值。大多數(shù)藥物的血藥濃度已有基于液相色譜-質譜聯(lián)用的監(jiān)測方法，包括許多抗結核新藥，如貝達喹啉、德拉馬尼等。但是值得注意的是，血藥濃度監(jiān)測結果受很多因素影響，開展質量控制是保證監(jiān)測結果準確性的重要因素。這不僅要求硬件設施符合臨床實驗室建設規(guī)范要求，同時對血藥濃度監(jiān)測的全流程及操作人員提出了更高的要求，以有效減少監(jiān)測過程中造成的潛在結果偏差，提高檢測結果的可重復性。近期刊發(fā)的《抗結核藥治療藥物監(jiān)測臨床應用專家共識》對于推進我國結核病患者血藥濃度監(jiān)測規(guī)范方法，保證血藥濃度監(jiān)測結果的準確性具有重要意義[22]。

三、探索特殊人群中抗結核新藥使用的潛在價值

結核病是一種可波及全身系統(tǒng)的疾病，患者合并糖尿病、HIV/AIDS，以及免疫抑制劑的應用等會顯著增加結核分枝桿菌感染的風險。同時，在藥物選擇、治療療程等方面與普通結核病的治療存在顯著不同。例如，HIV感染者使用的抗病毒藥物與部分抗結核藥物的代謝存在相互作用，造成藥物活性下降，影響治療效果，特別是對藥物選擇有限的耐藥結核病患者。因此，抗結核新藥是否適用于特殊人群的治療是亟待解決的問題。

一項國內(nèi)的病例報道表明，將貝達喹啉用于治療廣泛耐藥結核病(依據(jù)傳統(tǒng)廣泛耐藥結核病概念)合并HIV感染者，盡管出現(xiàn)了多種不良反應，但是在積極處理不良反應后，治愈了結核病[23]。Pandie等[24]發(fā)現(xiàn)，HIV感染治療藥物洛匹那韋/利托那韋與貝達喹啉存在相互作用，使后者的血藥濃度提高1倍，血藥濃度的提高與改善TB/HIV患者治療轉歸相關，但是也增加了患者QTc間期延長等不良反應發(fā)生的風險，這也部分解釋了上述個案報告患者頻發(fā)不良反應的原因。這些結果提示新藥的應用為臨床治療特殊結核病患者提供了新的選擇，但是其出現(xiàn)的不良反應也提示迫切需要在特殊人群中開展新藥的臨床試驗以證實其有效性及安全性。

兒童是另一個值得關注的特殊人群。兒童并非成人的縮影，尤其嬰幼兒患者的用藥比成人復雜，風險和安全隱患多。因此，目前抗結核新藥在兒童結核病患者群中缺乏臨床數(shù)據(jù)。盡管世界衛(wèi)生組織推薦將A組和B組藥物作為兒童MDR-TB患者的核心治療方案，并推薦將德拉馬尼用于3歲以上兒童MDR-TB的治療[25]。但是，這些政策都基于有限的病例報道產(chǎn)生，如貝達喹啉在進行的臨床試驗中大部分將年齡小于18歲的患者排除在外。一項針對27例兒童結核病患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，貝達喹啉在兒童結核病患者中具有良好的療效，并且未發(fā)現(xiàn)由于嚴重不良反應引起的治療中斷，提示貝達喹啉在兒童結核病患者群中具有良好的安全性[26]。Conradie等[27]通過一項單臂研究發(fā)現(xiàn)，在≥14歲的廣泛耐藥結核病患者中，貝達喹啉-普托馬尼-利奈唑胺的組合具有良好的療效，有17%的患者出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，多數(shù)與利奈唑胺相關，但并不包括貝達喹啉的QTc間期延長，提示該方案中貝達喹啉安全性較好，未引發(fā)嚴重的不良反應。盡管如此，仍然缺乏系統(tǒng)的隨機對照試驗評估抗結核新藥在臨床治療兒童耐藥結核病的安全性和有效性。

老年結核病患者由于其臨床特征及影像學表現(xiàn)不典型，并發(fā)癥多，一些實驗室檢查陽性率低，療效及轉歸差等，已成為我國結核病疫情控制的重點及難點。因此，探索更有效的早期診斷方法并規(guī)范老年結核病患者的綜合治療值得關注和重視[28]。世界衛(wèi)生組織關于MDR/RR-TB含貝達喹啉的短程口服化療方案提出亟需收集老年結核病治療數(shù)據(jù)，并應頻繁關注藥物警戒線及不良反應等[29]。老年人常伴有肝功能不全、心血管系統(tǒng)疾病、糖尿病等疾病，目前針對老年結核病治療的臨床試驗研究極少，未來應重點關注相關臨床研究的開展。

四、展望

抗結核新藥的問世為耐藥結核病患者的臨床治療帶來了新希望，但是我們也需要直面挑戰(zhàn)。首先，基于新藥的精準治療需要開展可靠的藥敏試驗，這就需要建立并推廣適宜的耐藥檢測方法。但是，A組和B組藥物中僅有氟喹諾酮類藥物的耐藥檢測目前常規(guī)使用，而其他藥物因為缺乏商品化的試劑盒，甚至缺少有效的關鍵濃度而無法開展。隨著這些藥物經(jīng)驗性臨床應用，耐藥的發(fā)生率會顯著上升，開展準確的藥敏試驗勢在必行。其次，血藥濃度是影響患者療效及不良反應發(fā)生的重要因素。雖然目前有標準的檢測方法，但是臨床抗結核新藥血藥濃度監(jiān)測的可及性較差。液相色譜-質譜聯(lián)用技術操作較復雜，成為臨床大規(guī)模推廣的首要障礙。如何基于化學發(fā)光平臺，開發(fā)適宜的新型血藥濃度監(jiān)測技術迫在眉睫。在臨床中，化學發(fā)光免疫分析法已用于心血管類和精神類藥物的血藥濃度監(jiān)測；未來篩選適宜的抗體，建立對抗結核新藥的化學發(fā)光免疫監(jiān)測平臺將是潛在的研究方向。再次，特殊人群結核病患者使用抗結核新藥的經(jīng)驗相對匱乏，目前的數(shù)據(jù)大多為病例報道，部分臨床試驗來自于國外。考慮到可能存在的不同人群潛在的療效及不良反應發(fā)生的差異，對于特殊人群，尤其是TB/HIV和兒童結核病患者的隨機臨床試驗的開展迫在眉睫。最后，近年來上市了多個抗結核新藥，但是相比于其他疾病領域仍有差距，需要研發(fā)更多的臨床藥物以滿足耐藥結核病患者治療的期望；同時，應積極探索這些新藥對于難治性的非結核分枝桿菌感染的潛在價值[30]。耐藥結核病的有效控制關乎2035 年“終止結核病流行”目標的全面實現(xiàn)，抗結核新藥為我們提供了新武器，我們需要聚焦這些挑戰(zhàn)，積累更多循證醫(yī)學證據(jù)，以惠及耐藥結核病患者。