泉州市Omicron變異株BA.2感染普通型患者臨床特征及影響核酸轉陰時間的因素

張洪玲，李才輝，魏思燦，黃 玲，林天來

(福建醫科大學附屬泉州第一醫院重癥醫學科，福建 泉州 362000)

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID -19)全球暴發流行已兩年余，截至2022年6月23日，全球已向世界衛生組織(world health organization，WHO)報告了539 893 858例COVID -19確診病例，其中包括6 324 112例死亡病例[1]。COVID -19的廣泛傳播與新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)不斷進化和變異密切相關，目前WHO認定令人擔憂的變異株有Alpha(B.1.1.7)、Beta(B.1.351)、Gamma(P.1)、Delta(B.1.617.2)及奧密克戎(Omicron)(B.1.1.529)[2]。我國內地于2021年12月14日報告了首例Omicron變異株感染病例，此后在全國范圍內廣泛傳播并成為主流感染株[3]。2022年3月13日泉州市新一輪COVID -19疫情暴發，SARS-CoV-2測序結果顯示屬于Omicron變異株BA.2。本研究通過回顧性分析泉州市Omicron變異株BA.2感染普通型COVID -19臨床特征及其核酸轉陰時間的影響因素，旨在為疫情防控和臨床研究提供更多參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2022年3月13日—4月5日福建醫科大學附屬泉州第一醫院收治的Omicron變異株BA.2感染普通型COVID -19患者的臨床資料，共67例。納入標準：(1)根據《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第八版)修訂版》及《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第九版)》診斷標準及臨床分型確定為普通型COVID -19[4-5]；(2)通過SARS-CoV-2全基因組測序和序列分析判定為Omicron變異株BA.2感染病例；(3)本土病例及關聯病例；(4)未經治療的初診患者；(5)臨床資料完整。排除標準：合并其他病毒感染。本研究通過該院倫理委員會審批，入組患者均知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 調取入組患者全部電子病歷，詳細、規范收集并記錄。(1)人口學資料：性別、年齡、基礎疾病、新型冠狀病毒疫苗(以下簡稱“新冠疫苗”)接種情況；(2)初診臨床癥狀；(3)入院后24 h內首次實驗室檢查及肺部CT(飛利浦螺旋CT，64排128層，層厚1.25 mm)檢查結果；(4)全程治療方案；(5)療效、相關并發癥、SARS-CoV-2核酸轉陰時間、出入院時間及臨床轉歸等。

1.2.2 病原學及血清學檢查 采集上呼吸道標本(鼻咽拭子)及血標本，使用SARS-CoV-2檢測試劑盒采用核酸擴增檢測法進行SARS-CoV-2核酸檢測，使用SARS-CoV-2 IgM、IgG檢測試劑盒采用化學發光法對血標本進行SARS-CoV-2特異性IgM、IgG抗體檢測。

1.2.3 治療方案及預后 治療方案、SARS-CoV-2核酸轉陰情況判斷、出院標準嚴格按照《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第八版)修訂版》及《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第九版)》執行[4-5]。

1.3 統計學方法 應用SPSS 26.0統計學軟件對收集的數據進行統計分析，計量資料符合正態分布時用均數表示，不符合正態分布時采用中位數(四分位數間距)[M(P25，P75)]表示，計數資料采用頻數(%)表示，影響SARS-CoV-2核酸轉陰時間的相關因素采用單因素方差分析和多因素線性回歸分析，P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 人口學資料 入組患者共67例，其中男性33例(49.25%)，女性34例(50.75%)，比例為1∶1.03；年齡為9～97(41.45±17.51)歲，其中<60歲58例(86.57%)，≥60歲9例(13.43%)；24例(35.82%)患者有基礎疾病，發病率最高的為心血管系統疾病(13例，19.40%)，其次為呼吸系統疾病(7例，10.45%)，9例(13.43%)合并兩種及以上基礎疾??；在新冠疫苗接種方面，56例(83.58%)患者接種了新冠疫苗，接種一針、兩針、三針的比率分別為5.97%、37.31%、40.30%，11例(16.42%)患者未接種。

2.2 初診臨床癥狀 入組患者初診時臨床癥狀較輕，最常見癥狀為咳嗽(62.69%)，其次為發熱(32.84%)，以38.1～39.0℃居多，67.16%的患者可同時出現多種臨床癥狀，11.94%的患者在入院時無任何癥狀。見表1。

表1 67例Omicron變異株BA.2感染普通型患者初診的臨床癥狀Table 1 Clinical symptoms of 67 moderate patients infected with Omicron variant BA.2 at initial diagnosis

2.3 實驗室檢查結果 白細胞計數正常和降低的比率分別為83.58%、11.94%，中性粒細胞百分比升高和淋巴細胞計數降低的比率分別為7.46%、29.85%，部分患者肝酶、乳酸脫氫酶和肌酶升高；較多患者C反應蛋白(CRP)、白細胞介素-6、血沉升高，D -二聚體、肌酐、鐵蛋白升高的比率分別為8.95%、28.36%、13.43%，46.27%患者IgG抗體陽性。見表2。

表2 67例Omicron變異株BA.2感染普通型患者入院后24 h內首次實驗室檢查結果Table 2 First laboratory examination result within 24 hours after admission of 67 moderate patients infected with Omicron variant BA.2

2.4 肺部CT影像學表現 病灶分布以雙肺受累(67.16%)最常見，可發生于各肺葉，發病率最高的為右下肺(56.72%)；同時，以多發病灶、累及多肺葉為主要表現，并以外周分布居多(68.66%)。在病灶形態及密度方面，主要表現為散在斑片影(37.31%)及高密度影(41.79%)；僅1例(1.49%)患者出現少量雙側胸腔積液，未見空洞性病變，累及胸膜、縱隔或肺門淋巴結腫大。見表3。

表3 67例Omicron變異株BA.2感染普通型患者的肺部CT影像學表現Table 3 Pulmonary CT imaging findings of 67 moderate patients infected with Omicron variant BA.2

2.5 臨床治療及療效 所有患者均根據病情、證候及氣候等情況選擇合適處方進行口服中藥治療，22例(32.84%)患者進行了抗病毒治療。7例(10.45%)患者在治療過程中出現并發癥，其中3例(4.48%)肝功能異常，2例(2.99%)凝血功能障礙，1例(1.49%)急性腎損傷，1例(1.49%)消化道出血合并急性腎損傷，經對癥處理后均改善。SARS-CoV-2核酸轉陰時間平均(18.12±5.37)d，住院時間平均(19.45±5.41)d，所有患者住院期間均未進展為重型/危重型，1例患者(1.49%)達到解除隔離標準后轉普通病房繼續治療基礎病，其余全部治愈出院。

2.6 影響核酸轉陰時間的單因素分析 高齡、有基礎疾病、有呼吸系統疾病、未接種新冠疫苗、發熱、CRP升高為影響患者SARS-CoV-2核酸轉陰時間的因素(均P<0.05)。見表4。

表4 Omicron變異株BA.2感染普通型患者SARS-CoV-2核酸轉陰時間的單因素分析Table 4 Univariate analysis SARS-CoV-2 nucleic acid negative conversion time of moderate patients infected with Omicron variant BA.2

2.7 影響核酸轉陰時間的多因素分析 有呼吸系統疾病、CRP升高是患者SARS-CoV-2核酸轉陰時間延長的獨立危險因素(均P<0.05)。見表5。

表5 影響Omicron變異株BA.2感染普通型患者SARS-CoV-2核酸轉陰時間的多因素分析

3 討論

自2020年3月12日WHO宣布COVID -19世界大流行以來，SARS-CoV-2感染人數持續攀升，隨著新冠疫苗出現和采取的有效預防措施，部分地區疫情得到有效控制。但SARS-CoV-2在宿主間傳播的同時不斷發生變異，近期出現的Omicron變異株傳染能力比原始病毒株高10倍，在活病毒中和試驗中，輝瑞新冠疫苗(BNT162b2)血清對其中和活性較原始病毒下降約95.47%，使疫情防控形勢更加嚴峻[6-7]。

通過對入組67例患者的研究發現，男女比例接近，年齡跨度為9～97歲，表現為人群普遍易感，與既往相關研究[4]結果一致。在新冠疫苗接種方面，83.58%患者接種了新冠疫苗，其中40.30%完成全程接種，表明Omicron變異株BA.2有能力逃過初次感染引發的免疫防線[8]，提示針對Omicron變異株BA.2的疫苗研制工作刻不容緩。本研究患者在初診時臨床癥狀主要表現為咳嗽、發熱、肌肉酸痛、乏力、咳痰、咽痛等上呼吸道感染癥狀，與潘晗等[9]報道的結果一致。同時大多數患者主要表現為輕度感染，其中8例患者初診時無癥狀，與Meo等[10]研究結果一致。鑒于感染Omicron變異株BA.2后的主要臨床癥狀很難與急性上呼吸道感染等疾病鑒別，容易造成誤診，增加了疫情防控的難度。因此，需要結合患者的流行病學史，完善必要的實驗室及影像學檢查以明確診斷。

在實驗室檢查方面，有11.94%的患者出現白細胞計數降低，4.48%的患者白細胞計數升高，29.85%患者淋巴細胞計數降低，部分肝酶、乳酸脫氫酶、肌酶和鐵蛋白升高，較多患者CRP、白細胞介素-6和血沉升高，而絕大多數患者降鈣素原正常，與既往研究[5]報道基本一致。19例(28.36%)入組患者出現不同程度肌酐異常，與最近一項研究[11]結果相近，該研究還發現血清肌酐升高的患者有更高的重癥風險，提示在診療過程中需重視對腎功能的監測，及早識別危險因素并預防向重型/危重型轉化。研究[12]表明，D-二聚體水平升高與COVID -19的嚴重程度明顯相關，并可預測住院患者的病死率。本研究中僅6例出現D-二聚體水平升高，考慮可能原因為Omicron變異株BA.2的出現使前期對原始毒株的研究結論在有些方面不適用。此外，本研究患者入院時的IgM、IgG抗體陽性率分別為0、46.27%，遠低于既往研究[13]結果，出現這種差異的原因可能是因疫情防控策略的有效實施，患者從出現癥狀到入院時間縮短，部分患者抗體未形成。

肺部CT是一種方便、快捷、直觀的疾病篩查和輔助診斷方法，可在COVID -19早期發現疑似病例[14]。本研究患者的肺部CT影像以雙下肺外周多發、散在病灶為主，斑片狀高密度影及磨玻璃影多見，肺外表現發生率極低，符合病毒性肺炎表現。雖然COVID -19患者的CT影像學表現早期不具備特異性，難以和其他病毒性肺炎鑒別，且常存在“同影異病”的假陽性結果，但其可以與流行病學、臨床表現以及實驗室檢查優勢互補，為疾病篩查、早期診斷提供強有力的支持[15-16]。今后如有大樣本、多中心關于COVID -19患者的臨床研究，可細化影像分期標準，有助于評估病情的嚴重程度，制定個體化診療方案，進而有效阻斷病情進展。

本研究患者在入院后均應用中藥治療，7例(10.45%)患者在治療過程中出現并發癥，其中2例肝功能異?；颊邞昧酥兴?、干擾素及阿比多爾。相關研究證實SARS-CoV-2感染可導致凝血功能異常、急性腎損傷、腸道和肝功能異常等多器官功能障礙[17-18]。除了病毒本身的影響外，也有研究表明需注意抗病毒藥物及中藥相關腹瀉、惡心、嘔吐、肝功能損傷等不良反應，避免對患者造成二次傷害[19]。在療效方面，入組患者預后良好，均未進展為重型/危重型，但SARS-CoV-2核酸轉陰時間平均為18.12 d，大于既往對原始毒株研究的16.8 d[20]，可能原因為Omicron 變異株BA.2與肺泡細胞結合更加緊密，增強了病毒逃避抗體的能力和對抗體的抗性，雖然大多數患者病情較輕，但病毒脫落時間延長。提示Omicron變異株BA.2感染患者雖然大多數無癥狀或癥狀輕微，但也不能過早復查SARS-CoV-2核酸，應把握好復查時間，減少不必要的資源浪費。

本研究單因素分析，結果顯示高齡、有基礎疾病、有呼吸系統疾病、未接種新冠疫苗、發熱、CRP升高為影響SARS-CoV-2核酸轉陰時間的危險因素。多因素分析，結果顯示有呼吸系統疾病、CRP升高是SARS-CoV-2核酸轉陰時間延長的獨立危險因素。既往研究[21]表明，年齡>65歲的COVID -19住院患者更可能與嚴重疾病有關。但在本研究中未發現高齡是SARS-CoV-2核酸轉陰時間延長的獨立危險因素，可能原因為常態化疫情防控下老年人多數居家，進而導致感染率下降。本研究中患有基礎疾病患者SARS-CoV-2核酸轉陰時間明顯延長，與合并基礎疾病的COVID -19患者預后更差和病毒脫落時間延長有關[20]的結論一致。同時，本研究發現合并呼吸系統疾病是影響SARS-CoV-2核酸轉陰時間延長的獨立危險因素，原因可能是SARS-CoV-2主要通過肺泡表面ACE2受體進入細胞并感染人體，當合并其他呼吸系統疾病時，肺部相關免疫功能下降，無法對抗入侵病毒，導致其毒力加強，延長SARS-CoV-2核酸轉陰時間。此外，接種新冠疫苗雖然不是影響SARS-CoV-2核酸轉陰時間的獨立危險因素，但是單因素分析發現新冠疫苗接種可使SARS-CoV-2核酸轉陰時間縮短，表明接種新冠疫苗十分必要。但接種不同劑次新冠疫苗之間并無差異，原因可能為：(1)Omicron變異株BA.2超強的免疫逃逸能力可能使原有的疫苗效果相對減低[6-7]；(2)新冠疫苗接種為免疫治療，在未檢測接種后抗體滴度的情況下無法對接種不同劑次的效果進行準確評價。

發熱是感染SARS-CoV-2患者最常見的癥狀之一，其導致的炎癥介質釋放可引起組織損傷和器官功能障礙，可能進一步延長SARS-CoV-2核酸轉陰時間[22]，本研究多因素分析結果未顯示發熱是SARS-CoV-2核酸轉陰時間延長的獨立危險因素。CRP與SARS-CoV-2核酸是否在14 d內轉陰、COVID -19的嚴重程度以及住院時間大于31 d相關[23]。本研究發現當CRP>8 mg/L時，SARS-CoV-2核酸轉陰時間明顯延長，結合既往研究結果，表明監測CRP水平對于COVID -19療效評估可能有重要意義。本研究沒有發現抗病毒治療是影響SARS-CoV-2核酸轉陰時間的獨立危險因素，需要更多的研究來揭示抗病毒藥物在體內對SARS-CoV-2的作用機制和代謝過程，為COVID -19針對性抗病毒藥物的研制提供理論基礎。

綜上所述，泉州市Omicron變異株BA.2感染普通型COVID -19患者初診臨床癥狀較輕，咳嗽為最常見癥狀，部分合并基礎疾病，絕大部分完成新冠疫苗接種，實驗室檢查及肺部CT表現與既往研究結果基本一致，經積極治療后預后良好，但SARS-CoV-2核酸轉陰時間較長。呼吸系統疾病、CRP升高是SARS-CoV-2核酸轉陰時間延長的獨立危險因素。提示在臨床診療中需密切關注患者基礎疾病、癥狀、輔助檢查，早期進行醫療干預可能在一定程度上縮短SARS-CoV-2核酸轉陰時間。本研究最大的局限性是病例數少，可能對研究結果造成一定的偏倚，究其原因主要有以下幾方面：(1)Omicron變異株BA.2雖然具有超高傳染性，但毒力有所降低，感染后臨床癥狀較輕，大部分表現為輕型或無癥狀感染者，而本研究僅納入普通型患者，未與其他類型感染者進行對比；(2)治療措施及時有效，沒有輕型或無癥狀感染者向普通型轉化；(3)目前我國防控策略得當有效，疫情迅速控制，單一地區收集的病例數相對有限。期待各地相關信息共享，能更好地總結經驗。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。