血乳酸、凝血功能與新生兒病理性黃疸血清膽紅素水平的相關性及其預測價值分析

金 燕，丁曉芳*，袁伯穩，儲開東，陳求凝

[1.海安市人民醫院(南通大學附屬海安醫院)兒科，江蘇 海安226600；2.三亞市人民醫院 新生兒科，海南 三亞572000]

新生兒黃疸是新生兒時期常見疾病，由多種原因引起膽紅素在體內積聚，導致皮膚黏膜出現黃染癥狀[1]。根據黃疸類型一般可分為生理性黃疸和病理性黃疸，生理性黃疸一般可自行消退，不會引起嚴重并發癥。但隨著膽紅素水平的升高，可演變為病理性黃疸，由于游離膽紅素對中樞神經系統有潛在毒性，游離膽紅素增長過快、過高會造成急性膽紅素腦病，若處理不當可能造成永久性后遺癥[2]。因此早期診斷、治療至關重要。臨床常采用膽紅素水平評估新生兒黃疸，但既往研究表明：部分血清膽紅素水平降低的新生兒治療后仍可發生膽紅素腦病[3]。孟倩等[4]研究表明：白細胞、C反應蛋白、降鈣素原(PCT)、凝血功能指標與新生兒黃疸具有一定的相關性，可作為新生兒感染性黃疸診斷的有效指標。由于新生兒器官尚未發育完善，凝血機制不能正常履行其職能，加之新生兒體內膽紅素水平相對較高，嚴重影響凝血功能[5]。史坤等[6]研究發現：當膽紅素濃度過高時，可損害臟器和神經功能，引起細胞代謝異常，導致線粒體功能障礙，致使乳酸堆積，導致高乳酸血癥。李成軍等[7]研究表明：PCT、血乳酸水平持續升高可導致高膽紅素血癥新生兒血腦屏障受損，增加黃疸發生危險。本研究主要分析新生兒病理性黃疸血清膽紅素、血乳酸、凝血功能指標水平變化及其相關性，探討血乳酸、凝血功能指標對新生兒病理性黃疸的預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年12月至2021年12月海安市人民醫院收治的新生兒黃疸患兒130例，納入標準：(1)符合《實用兒科學》[8]相關診斷標準：出生后24 h內出現黃疸；血清總膽紅素(TBIL)>221 μmol/L或每日升高>85 μmol/L(5 mg/dL)；(2)日齡2～21 d；(3)患兒家屬均知情并簽署同意書；排除標準：(1)感染或肺炎導致的感染；(2)先天性缺陷或其他系統疾病；(3)心肝腎功能異常者；(4)溶血性黃疸。根據黃疸類型將患兒分為病理組(70例)和生理組(60例)，病理組，男38例，女32例；日齡2～21(7.76±2.04)天；體重2.0～4.1(3.11±0.25)kg。生理組，男34例，女26例，日齡3～20(7.33±1.98)天；體重2.7～4.3(3.22±0.30) kg。另選取同期60例正常健康新生兒為對照組，男32例，女28例，日齡1～21(7.52±2.91)天；體重2.6～4.3(3.37±0.35) kg。3組新生兒一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1治療方法 病理組患兒均參照病理性黃疸治療指南進行對癥治療。給予藍光照射治療：將患兒置于透明無色有機玻璃上行雙面光療，黑布遮蓋雙眼，暴露皮膚，照射持續24 h，停止12 h后再次照射；外周靜脈換血治療：禁食6 h，根據血型采用新鮮血漿、洗滌紅細胞、深低溫保存冷凍血等進行換血，外周靜脈輸血，動脈出血，總量為350～500 ml，換血量150 ml/kg，輸血速度：150～230 ml/h，抽輸出量為350～500 ml，速度為150～220 ml/h；換血前后間斷照射藍光。

1.2.2實驗室指標測定 于治療前后取取空腹外周靜脈血5 ml，保存于EDTA抗凝管中，3000 r/min下離心10 min，采用全自動生化分析儀(日立7600系列全自動生化分析)測定血清膽紅素[TBIL、直接膽紅素(DBIL)、間接膽紅素(IBIL)]水平；采用酶聯免疫吸附法(Bioelisa ELX-800)測定血乳酸水平；采用全自動凝血分析儀測定凝血四項[凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原(FIB)]，試劑為France STAGO公司提供，采用凝固法進行測定。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 各組血清膽紅素及血乳酸水平比較

病理組和生理組血清TBIL、DBIL、IBIL及血乳酸水平均高于對照組，病理組血清TBIL、DBIL、IBIL及血乳酸水平均高于生理組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 各組血清膽紅素、血乳酸水平比較

2.2 各組凝血功能指標水平比較

病理組和生理組PT、APTT水平均高于對照組，病理組PT、APTT、TT水平均高于生理組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 各組凝血功能指標水平比較

2.3 血清膽紅素、血乳酸、凝血功能指標預測新生兒病理性黃疸的價值

ROC曲線(圖1)分析顯示：TBIL預測新生兒病理性黃疸的曲線下面積(AUC)為0.867(95% CI：0.773-0.961)，cut-off值351.14 μmol/L；DBIL的AUC為0.897(95% CI：0.819-0.975)，cut-off值25.53 μmol/L；IBIL的AUC為0.870(95% CI：0.782-0.958)，cut-off值219.36 μmol/L；血乳酸的AUC為0.765(95% CI：0.654-0.876)，cut-off值4.10 mmol/L；PT的AUC為0.879(95% CI：0.798-0.960)，cut-off值30.57 s；APTT 的AUC為0.807(95% CI：0.707-0.907)，cut-off值46.72 s。見表3。

表3 血清膽紅素、血乳酸、凝血功能指標對新生兒病理性黃疸的預測效能

圖1 血清膽紅素、血乳酸、凝血功能指標預測新生兒 病理性黃疸的ROC曲線

2.4 血乳酸、凝血功能指標與病理組血清膽紅素水平的相關性

Pearson相關性分析顯示：血乳酸與血清TBIL、DBIL、IBIL水平均呈正相關(r分別為0.352、0.370、0.366，P<0.05)；PT與血清TBIL、DBIL、IBIL水平均呈正相關(r分別為0.358、0.344、0.351，P<0.05)；APTT與血清TBIL、DBIL、IBIL水平均呈正相關(r分別為0.355、0.360、0.349，P<0.05)；TT與血清TBIL、DBIL、IBIL水平均呈正相關(r分別為0.382、0.373、0.348，P<0.05)；FIB與血清TBIL、DBIL、IBIL水平均呈負相關(r分別為-0.371、-0.362、-0.379，P<0.05)。見表4。

表4 血乳酸、凝血功能指標與病理組血清膽紅素水平的相關性

2.5 病理組治療前后血清膽紅素及血乳酸水平比較

治療后，病理組血清TBIL、DBIL、IBIL及血乳酸水平較治療前均降低，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 病理組治療前后血清膽紅素及血乳酸水平比較

2.6 病理組治療前后凝血功能指標水平比較

治療后，病理組PT、APTT、TT水平較治療前均降低，差異有統計學意義(P<0.05)。見表6。

表6 病理組治療前后凝血功能指標水平比較

3 討論

新生兒黃疸是因膽紅素代謝異常導致皮膚、黏膜、鞏膜黃染，多發生于28 d內新生兒，可分為生理性黃疸和病理性黃疸，前者指單純由于膽紅素代謝異常引起暫時性黃疸，可自行消退，無需特殊治療[9]。但仍有一部分新生兒由于特殊原因演變成病理性黃疸，而病理性黃疸持續時間較長，并伴有感染、酸中毒和缺氧，容易損傷患兒中樞神經，引發膽紅素腦病，病情嚴重者會有死亡的風險[10]。TBIL是評定新生兒黃疸嚴重程度的常規指標，在紅細胞凋亡時釋放血紅蛋白，并分解為血紅素，而血紅素會隨紅細胞進入血液，并在酶促反應作用下生成IBIL。而IBIL能夠被肝臟細胞攝入，然后在酶促反應下同Y、Z蛋白結合形成DBIL，且以DBIL形式排出體外[11]。吳曉燕等[12]研究表明：TBIL水平隨著黃疸新生兒病情進展而呈現升高趨勢，并且與患兒病情嚴重程度具有相關性。本研究結果中，病理組和生理組血清TBIL、DBIL、IBIL水平均高于對照組，與湯麗等[13]研究結果一致。提示膽紅素能夠反映新生兒黃疸發生的病理條件下，紅細胞破壞、導致膽紅素水平上升，且該狀態下，肝細胞攝取及結合膽紅素能力降低，引起未結合膽紅素水平上調，進而促進新生兒黃疸發病。且病理組血清TBIL、DBIL、IBIL水平均高于生理組，提示膽紅素可區分生理性和病理性黃疸，病理條件下會破壞黃疸和肝細胞，導致膽紅素代謝異常，并在體內不斷積累，損害肝功能，從而加重患兒病情。乳酸是人體新陳代謝的產物，膽紅素水平較高時可損傷心肌和肝臟功能，導致細胞代謝異常和線粒體功能障礙，進而造成乳酸堆積[14]。史坤等[15]研究發現：高膽紅素血癥新生兒血乳酸水平較高，且血乳酸水平與TBIL水平密切相關。本研究中，病理組和生理組血乳酸水平均高于對照組，且病理組血乳酸水平高于生理組，提示血乳酸水平可區分生理性和病理性黃疸，由于膽紅素易形成膽紅素自由基，致使肝細胞受損，肝細胞代謝乳酸異常，致使血乳酸水平呈高表達。

膽紅素水平過高時可損傷肝細胞，引起肝功能異常和肝酶發育不成熟，致使FIB的合成、活性下降，從而影響凝血功能[16]。白羽[17]研究表明：新生兒黃疸能夠導致其PT、APTT顯著延長，且病理性黃疸新生兒PT、APTT、TT指標均明顯高于生理性黃疸。本研究中，病理組和生理組PT、APTT水平均高于對照組，提示新生兒黃疸PT、APTT延長。且病理組PT、APTT、TT水平均高于生理組，提示隨著黃疸的加重，膽紅素水平越高，而紅細胞破壞越嚴重，會釋放磷脂和氧自由基，并在抗凝系統中發揮作用，從而導致PT、APTT、TT延長，FIB降低。進一步ROC曲線分析顯示：血乳酸、PT、APTT、TBIL、DBIL、IBIL對新生兒病理性黃疸均有較高的預測價值，提示上述指標可為病情診斷提供依據，可監測上述指標，并進行針對性干預，以降低新生兒黃疸。Pearson相關性分析顯示：血乳酸、PT、APTT、TT與血清TBIL、DBIL、IBIL水平均呈正相關，與FIB均呈負相關，提示高膽紅素水平可導致新生兒凝血功能障礙和乳酸堆積，分析認為可能與高水平膽紅素會加重紅細胞和肝細胞損傷，進而釋放氧自由基，肝細胞代謝過程異常，從而導致乳酸代謝異常和凝血功能障礙[18]。同時，病理組治療后血清TBIL、DBIL、IBIL、血乳酸和PT、APTT、TT水平較治療前均降低，提示換血治療可改善患兒膽紅素和血乳酸水平及凝血功能。

綜上所述，新生兒病理性黃疸存在乳酸代謝異常、凝血功能障礙，且血乳酸及凝血功能指標與血清膽紅素水平密切相關，可為早期預測患兒病情提供參考。