新冠疫情背景下中藥元素融入新藥研制與報批課程的教學探索*

涂清波，錢 潔，單 鑫，朱安宏

(南京中醫(yī)藥大學翰林學院，江蘇 泰州 225300)

“新藥研制與報批”是南京中醫(yī)藥大學藥學類專業(yè)開設的一門專業(yè)基礎課程，主要任務是讓學生熟悉從新藥研發(fā)到申報上市的整個流程，掌握新藥研發(fā)和注冊的關(guān)鍵步驟。按照新藥注冊分為化學藥、生物藥和中藥，由于化學藥是當前藥物研究的主要方向，學校以往的授課主要研究對象是化學藥[1]。根據(jù)習近平總書記在全國高校思想政治工作會議和全國中醫(yī)藥大會上關(guān)于“把思想政治工作貫穿教育教學的全過程”[2]和“加快推進中醫(yī)藥現(xiàn)代化、產(chǎn)業(yè)化”[3]的指示要求，我們中醫(yī)藥院校的教育工作者，在傳授專業(yè)知識的同時，必須加強學生的思想政治教育和中藥文化熏陶。

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)是當前嚴重危害人類生命健康的世界性公共衛(wèi)生疾病，截止2021年底，全球累計確診病例約2.69億，造成約530萬人死亡[4]。新冠藥物的研發(fā)成為全球新藥開發(fā)的焦點。疫情發(fā)生初期，沒有特異性的疫苗和化學治療藥物，以“三藥三方”為首的中藥治療方案，對疫情的控制作出了巨大貢獻[5]。本文結(jié)合當前形勢，融入了疫情和中藥兩大元素，為疫情背景下中藥特色“新藥研制與報批”課程的教學探索道路。

1 當前教學過程中主要問題分析

1.1 課程教材更新較慢，與實際聯(lián)系不緊密

課程教材普遍注重知識理論體系的完善，與最新的生產(chǎn)實際和科研前沿聯(lián)系不夠緊密。由于新藥研發(fā)方向往往會隨著當前形勢發(fā)展，其中還涉及較多的藥政法規(guī)，教材內(nèi)容無法時時跟進，使得課程中相關(guān)知識容易過時。如“新藥”概念的重新定義、國家食品藥品監(jiān)督管理局的重組、注冊管理辦法的修訂、專利保護的過期等。因此，現(xiàn)有的教材更新慢、內(nèi)容較為陳舊，無法適應快速變化的藥政新形勢。

1.2 知識體系相互重疊，課堂學習枯燥乏味

由于該課程屬于綜合性課程，涉及多門學科的一些理論知識。如藥物的發(fā)現(xiàn)章節(jié)涉及“藥學概論”課程、藥學研究章節(jié)涉及“制藥工藝學”課程和藥理及臨床研究章節(jié)涉及“藥理學”課程等。由于知識點存在相似性，課程內(nèi)容的新穎程度不高，學生缺乏新藥研發(fā)經(jīng)驗，對很多要點缺乏感性認識。如果教師在教學過程中采用傳統(tǒng)的“填鴨式”教學方式，學生學習起來比較枯燥，教學效果受到影響。

1.3 實踐教學開展困難，教學質(zhì)量評價固化

課程目標是學習新藥開發(fā)的整個流程，培養(yǎng)學生的科研創(chuàng)新能力，而該門課程知識覆蓋面廣，涉及眾多技術(shù)原理與知識運用，教師往往過于重視理論教學，極少開展實驗實踐教學。且隨著科技進步，前沿技術(shù)常應用到新藥研發(fā)領(lǐng)域，實驗開展比較困難，如高通量篩選、定量構(gòu)效關(guān)系和計算機輔助藥物設計等。由于新技術(shù)原理復雜抽象，單純的理論教學晦澀乏味，導致學生只知形而不知意，難以真正達到創(chuàng)新能力培養(yǎng)的效果。

2 新形勢下中藥元素融入教學策略

根據(jù)新藥的開發(fā)流程及其關(guān)鍵節(jié)點，教學的重點包含緒論、新藥發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、臨床研究和新藥注冊等章節(jié)，如圖1所示。在多個章節(jié)融入“疫情背景”和“中藥文化”兩大元素，讓學生在學習知識的同時，樹立愛國敬業(yè)、勇于拼搏等思想品德。

圖1 新形勢下中藥元素融入教學策略

2.1 講解新冠疫情和中藥典籍，突出新藥研制課程的重要作用

新藥是一類供人們用于治病、防病或提高生活質(zhì)量并不斷推陳出新的特殊商品?！吧褶r(nóng)嘗百草，一日而遇七十毒”是早期新藥研究的真實寫照。隨著科技的日新月異，如分子生物學、藥物基因組學和網(wǎng)絡藥理學等技術(shù)的成熟，合理藥物設計成為新藥研究的主流路線。緒論章節(jié)主要內(nèi)容包括新藥的發(fā)展歷程、研發(fā)過程和注冊流程。緒論章節(jié)的課程概述學習，介紹新冠疫情發(fā)展現(xiàn)狀，全球有3000多種藥物處于研發(fā)[6]，強調(diào)該門課程的重要性。了解疫情的危害與防護方法，提醒學生增強個人安全保護意識。新藥發(fā)展歷程的學習，側(cè)重介紹中藥的發(fā)展史，通過學習《神農(nóng)本草經(jīng)》《新修本草》《食療本草》和《本草綱目》等中藥巨著，領(lǐng)略古代中藥文化，提升了學生藥物研發(fā)的民族自信。

2.2 學習新冠藥物靶標和青蒿素發(fā)現(xiàn)歷史，探究新藥發(fā)現(xiàn)的機制和方法

疾病種類多樣、治療機制復雜，藥物發(fā)現(xiàn)難度高。一個新藥的開發(fā)需要投入10～15年時間，成本投入大。平均5000個化合物篩選出1個新藥，即使進入監(jiān)測期還存在預測不到的不良反應風險。在新藥發(fā)現(xiàn)章節(jié)的內(nèi)容主要包括新藥發(fā)現(xiàn)的基本原理、產(chǎn)生途徑以及優(yōu)化方法等內(nèi)容。藥物生物學基礎的學習，講解治療新冠病毒的核苷酸、酶和突刺蛋白等的藥物靶標[7]，分析新藥發(fā)現(xiàn)的基本原理。藥物產(chǎn)生途徑的學習，引出了青蒿素的發(fā)現(xiàn)案例。介紹了屠呦呦團隊翻閱2000余方藥，篩選640種方劑，從《肘后備急方》中優(yōu)選出青蒿，嘗試了191次提取，最終發(fā)現(xiàn)青蒿素的事跡過程[8]。通過案例，在學習藥物發(fā)現(xiàn)方法和低溫提取技術(shù)的同時，激勵了學生奮斗拼搏的求學精神。

2.3 列舉新冠疫苗制備技術(shù)和中藥提取優(yōu)化方法，加深藥學研究工藝技術(shù)的理解

為了保證臨床試驗用藥安全，在臨床前對候選藥物進行工藝質(zhì)量控制和動物實驗，新版GMP強調(diào)過程控制保障藥品質(zhì)量的理念，只有可控的制藥工藝才能做出安全可靠的藥品。在臨床前研究章節(jié)的內(nèi)容主要包括原料藥和制劑的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究、藥理毒理研究。制劑工藝的學習，介紹各種核酸疫苗的優(yōu)缺點。我國是疫苗生產(chǎn)大國，截止2022年3月，已有29款疫苗進入臨床試驗，占到全球的19%，7款獲得使用批準，占到全球的21%。在學習原料藥工藝的時候，總結(jié)了中藥提取的方法特點，介紹正交實驗設計的優(yōu)化方法。通過具體案例分析，加強對制藥工藝及藥物質(zhì)量的關(guān)注和理解。

2.4 分析新冠藥物的臨床進展和中藥注射劑的可能風險，強化新藥研究的安全理念

藥物臨床研究是在人體內(nèi)的藥物系統(tǒng)性研究，目的是闡明藥物實際作用于人的藥效和安全。在臨床研究章節(jié)的內(nèi)容主要包括臨床I期、II期、III期、IV期和生物等效性實驗。在學習臨床藥物的時候，分析現(xiàn)有新冠病毒藥物的臨床情況，114個藥物處于臨床Ⅲ期研究，其中我國機構(gòu)研發(fā)的處于Ⅲ期臨床試驗階段的藥物包括中和抗體、小分子藥物和免疫調(diào)節(jié)劑各2個，處于Ⅱ期臨床試驗階段的藥物包括3個中和抗體和1個小分子藥物[9]。中藥注射劑在感染患者尤其是重癥感染患者的臨床救治中發(fā)揮了重要作用，而由于中藥注射劑成分復雜、禁忌證無嚴格限定、臨床使用不規(guī)范等因素，導致中藥注射劑所致不良事件頻發(fā)[10]。在認識藥物這把“雙刃劍”的同時，學習不斷完善的新藥研究制度，將安全性理念貫徹在藥物研發(fā)的整個生命周期中。

2.5 討論新藥的特殊審評和中藥的知識產(chǎn)權(quán)，重視藥物注冊相關(guān)政策的學習解讀

藥品注冊是國家藥監(jiān)部門對擬上市銷售藥品依法審查的過程，是新藥上市前的認證環(huán)節(jié)，規(guī)范了藥物的準入標準，保障了市場藥物的質(zhì)量和安全。在新藥注冊章節(jié)的內(nèi)容主要包含新藥的注冊及其分類、新藥注冊管理法規(guī)和新藥知識產(chǎn)權(quán)。新藥注冊分類的學習，講解新冠病毒藥物的注冊情況，歸納特殊審評的基本要求和申報程序，梳理加速許可制度下的批準藥物，同時分析其可能存在的用藥風險。在學習知識產(chǎn)權(quán)內(nèi)容的時候，布置一些新藥的查找作業(yè)，在中藥新藥調(diào)研的時候，發(fā)現(xiàn)近五年中藥新藥專利平均授權(quán)率為12%，“人參峰王漿”“牛黃清心丸”等多個傳統(tǒng)中藥被國外搶注。在這個過程中，讓學生自己切身的體會到保護知識產(chǎn)權(quán)的重要性，告誡我們在新藥研發(fā)的同時需加強政策法規(guī)學習，加強知識產(chǎn)權(quán)的保護。

3 建立線上線下課堂教學體系

PBL法教學法以問題為基礎，學生為主體，注重學生的主動學習。在教學過程中采用PBL式案例教學法，通過具體案例分析學習相關(guān)知識點。注重教學過程形成性評價，將理論課程分為網(wǎng)絡教學、課堂教學和課程設計三個部分，建立線下線下課堂教學體系，如圖2所示。

圖2 線上線下課堂教學體系

3.1 利用網(wǎng)絡資源，建立線上教學平臺

隨著“互聯(lián)網(wǎng)+”時代的到來，網(wǎng)絡教學迎來新的發(fā)展，當前全國各大高?！敖鹫n”建設正如火如荼，在線教學是“金課”的一大特色。我?！靶滤幯兄婆c報批”課程通過免費公共網(wǎng)絡教學平臺構(gòu)建網(wǎng)絡課程，將教學教材、課程視頻以及“本草中國”“我不是藥神”等課內(nèi)課外相關(guān)視頻搬到線上，設置作業(yè)測試、觀點討論和重點歸納等自主學習模塊。例如觀看“我不是藥神”片段后，提出為什么要到印度購藥？什么是仿制藥和假藥？為什么藥品買的這么貴？以及對代購藥物的看法等問題，讓學生自由發(fā)揮展開討論，學生通過思考不僅提前熟悉相關(guān)知識背景，還可以形成一些貼近生活的思想情懷，增強對課程的學習熱情。

3.2 采用PBL模式，加強課堂案例教學

課堂教學是課程教育的主體，包含課堂學習、互動提問和課堂測驗。通過學生在線上教學平臺的反饋情況，在課堂教學前進行學情分析，及時調(diào)整教學方案，側(cè)重講解疑難點，合理壓縮理論教學，有機融合在線教學和課堂教學，有效保障教學內(nèi)容完整的同時，留出更多的時間在課堂進行PBL式案例討論。例如在學習工藝研究內(nèi)容的時候，教師提出如何制備黃連解毒湯的問題，讓學生通過文獻查找制備工藝，通過小組討論對比工藝優(yōu)缺點，在教師的指引下學習膜分離在中藥提取方面的應用，充分調(diào)動學生的積極性和主觀能動性，培養(yǎng)學生的團隊協(xié)助和創(chuàng)新思維能力。

3.3 結(jié)合設計軟件，開展實踐教學

針對課程實踐性不足的問題，利用計算機軟件在新藥研發(fā)中的實踐應用。選取新藥發(fā)現(xiàn)、臨床前藥學研究和新藥注冊三個重要章節(jié)，分別開設了新冠藥物CADD篩選、中藥提取正交設計和臨床數(shù)據(jù)SPSS分析的3個課程設計模塊。通過CADD相關(guān)軟件學習藥物靶標的對接技術(shù)，通過正交設計軟件學習工藝優(yōu)化方法，通過SPSS軟件學習臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。讓學生通過具體案例，熟悉軟件的操作方法和一些新藥研發(fā)技術(shù)，培養(yǎng)學生的實踐操作和科研實驗能力。

4 結(jié)語

我國醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展快速，科技知識日新月異，課程教學改革的路還很長，需要我們不斷完善教學內(nèi)容、豐富教學方法，緊跟時代步伐，才能培養(yǎng)出符合制藥企業(yè)需要的高素質(zhì)人才。結(jié)合當前疫情背景下的課程教學，將中藥元素融入到課程的每個章節(jié)，通過學習新冠疫情發(fā)展現(xiàn)狀和中藥典籍歷史文化、新冠藥物的靶標機制和青蒿素的發(fā)現(xiàn)歷程、新冠藥物的研制技術(shù)和中藥的提取優(yōu)化、新冠藥物的臨床進展和中藥注射劑的安全評價、新冠藥物的特色審評和中藥專利的產(chǎn)權(quán)保護，強化了學生的思想政治教育和中藥文化熏陶。采用PBL教學方法，形成由網(wǎng)絡教學和課程設計輔助的課堂教學體系，培訓學生的創(chuàng)新能力。