中醫藥治療子宮內膜異位癥臨床研究進展及機制概述

余文婷 徐 晶 吳飛華▲ 晏燕芳 尹平平

1.江西中醫藥大學附屬醫院婦科，江西南昌 330006；2.江西中醫藥大學研究生院，江西南昌 330006

子宮內膜異位癥是指具有生長功能的子宮內膜以類似腫瘤形式轉移、種植、浸潤出現在宮腔以外地方，常表現為繼發性進行性痛經、不孕、性交痛、排便痛等癥狀。有研究表明，子宮內膜異位癥的患病率呈逐年上升趨勢，其中孕齡期婦女患有子宮內膜異位癥的可達到10%；而不孕癥患者有20%～50%人群合并子宮內膜異位癥[1]。子宮內膜異位癥根據病理類型分為卵巢型、腹膜型、深部浸潤型及其他型，常見卵巢型、腹膜型，臨床上也可見混合型[2]。正是因為證型多種，對于疾病的診療也同樣多樣化。多年來中醫治療子宮內膜異位癥也被越來越多患者接受并認可。因此，本文通過收集近幾年關于中醫藥治療子宮內膜異位癥研究現狀及發病機制的文獻進行綜述，包括降低新血管發生率、平衡免疫因子、調節炎癥因子、降低雌激素水平、改善卵巢功能、調節血液流變性及血液高凝狀態、改變細胞凋亡相關因子的表達等方面，希望為臨床提供進一步指導。

1 中醫對子宮內膜異位癥的認識

1.1 病因病機

子宮內膜異位癥在中醫學上屬于“月經不調”“痛經”“崩漏”“癥瘕”“不孕癥”范疇。《外臺秘要》曾言“血瘕之聚，令人腰痛不可俯仰，橫脅下有積氣牢如石，少腹里急苦痛，背膂疼，腰股下痛，陰里若生子風冷，子門僻，月水不時，乍來乍去。有此病者，令人無子”[3]。指血瘕之聚可引起腹痛、月經不調、不孕、癥瘕等癥狀，與現代子宮內膜異位癥發病相似。子宮內膜異位癥乃是“離經之血”逆行，其病灶可隨著經絡出現在任何地方，臨床以“痛”為主要病癥。正如《血證論》中曾指出“吐衄便漏，其血無不離經。凡系離經之血，與榮養周身之血，已睽絕而不合……瘀血在經絡臟腑之間，則周身作痛，以其堵塞氣之往來，故滯礙而痛，所謂痛則不通也……瘀血在經絡臟腑之間，則結為瘕。”[4]。臨床醫家隨著疾病的發生發展，對子宮內膜異位癥的認知不斷豐富。官麗蘭等[5]從“陽化氣，陰成形”得出陽虛陰結為病機，陽虛生痰瘀，從而形成子宮內膜異位癥。魏喜嬌等[6]認為患有子宮內膜異位癥疾病非一日之功，乃是“感寒三階梯”后形成“伏寒”，伏寒傷腎，致瘀損絡。黃慧麗等[7]認為子宮內膜異位是以正氣虧虛為基礎，病位定位在脾腎，提出了“脾腎虧虛、瘀濁內蘊”觀點。

1.2 治法治則

近年來，各家名中醫在治療子宮內膜異位癥時通過臨床辨證、治病求本、標本同治等原則，以瘀為基本病機，得出不同治療方案。周婷婷等[8]在談勇教授觀念影響下，認為女性得病與腎相關；通過“心—腎—子宮軸”，腎水上滋養心火、心火下溫腎水，進一步總結子宮內膜異位癥的病機是腎虛，瘀血流于胞絡，隨陰陽變化；提出治療以滋陰補腎，滋腎寧心為主。連方教授[9]認為子宮內膜異位癥的起病與陰陽失調、血瘀蘊毒有關，且“瘀”“毒”可互為因果，故以祛瘀解毒、通絡止痛為治療理論，自擬祛瘀解毒方。石舉梅等[10]對于圍絕經期子宮內膜異位癥認識，總結了趙瑞華教授教授的理念，認為應該從肝脾腎三臟著手，調和三臟，調暢情志，“開郁”與“消癥”并行。

子宮內膜異位癥是經絡不通，氣血凝滯，發而為病。可分虛實、寒熱，可夾痰、夾濕。有解毒、開郁、散寒、祛濕、化痰等多種治法。雖然治則治法多樣，但無不立足于“瘀”。離經之血，蓄而不去，以活血祛瘀為本，加以辨證，正是多年來中醫對子宮內膜異位癥的認識。

2 中醫治療子宮內膜異位癥的發病機制

2.1 降低新生血管發生率

人體第一個生命器官就是血管，血管是溝通人體上下內外的網絡，在生理、病理中發揮重要作用[11]。子宮內膜植入其他組織中，依賴新生血管的血液供應。血管生成過程復雜，包括生成因子、黏附因子等多種信號輸入，以血管內皮細胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）為主，血管局部細胞外基質改變、基底膜降解，刺激血管中內皮細胞（endothelial cell，EC）以芽生的形式增殖、分化、遷移，EC 管道化分支形成血管環和新的基底膜[12]。抗血管生成已然成為研究子宮內膜異位癥的發展趨勢。多年臨床試驗中發現中藥通過辨證論治指導用藥治療子宮內膜異位癥，可以降低VEGF 值、抑制促血管生成因子的表達，從而降低病灶中新生血管的生成。陳景偉等[13]依據VEGF 的特異性，觀察補腎溫陽化瘀方治療子宮內膜異位癥患者，監測用藥前后的VEGF 值，得出補腎活血方具有孕三烯酮相似作用，可降低VEGF，從而抑制新病灶血管生成。孫可豐等[14]利用電針取穴聯合中藥沖劑（痛必寧）治療子宮內膜異位癥痛經患者，3 個療程后總有效率明顯提高，痛經癥狀緩解，VEGF 的水平明顯下降。基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）包括MMP-2、MMP-9，參與EC 基底膜降解、形成等過程，從而刺激EC 芽生[15]。腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）屬于蛋白類物質，可以促進VEGF 的表達[16]。轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）和堿性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor，BFGF）促細胞增殖[17]。周艷等[18]探討宮瘤消膠囊治療子宮內膜異位癥中氣滯血瘀證的臨床療效，比較觀察組和對照組患者血清中的VEGF，MMP-2，MMP-9，BFGF，TGF-β1和TNF-α 水平，結果發現宮瘤消膠囊可以有效抑制血清中的VEGF、MMP-2、MMP-9、BFGF、TGF-β1和TNFα 水平，進而阻止病灶中新生血管的形成。

2.2 平衡免疫因子，下調炎癥因子

中醫認為子宮內膜異位癥與人體正氣密切相關，在正常狀態下人體處在“陰平陽秘”的平衡中，而免疫系統起到維持穩態的作用[19]。中醫藥的治療可干擾蛋白酶的催化，避免細胞外基質成分降解，減少巨噬細胞在腹腔中聚集的數量、下調炎癥因子，調節T 細胞免疫[20]。巨噬細胞屬于免疫細胞，參與機體防衛。研究表明巨噬細胞數量的增多、活性增強可誘發多種炎癥因子如白細胞介素-1、TNF-α 等產生，激化促炎介質分泌，改變盆腔內環境，最終導致激活更多巨噬細胞，從而推動本病的反復惡化[21]。司徒儀等[22]建立實驗性大鼠子宮內膜異位癥模型，發現在人為形成大鼠內膜移植模型后腹腔液中巨噬細胞聚集數量呈上升趨勢，強化了吞噬能力和細胞毒作用。而分別將模型給予莪棱膠囊高劑量、低劑量，發現高劑量組的巨噬細胞吞噬能力下降更為顯著。M2 型巨噬細胞可以促進纖維化發生，為子宮內膜異位癥提供內在環境。鎖漉萱[23]同樣建立內膜移植的模型，在不同治療下，發現溫腎消癥湯通過改變M2 型巨噬細胞數量減緩子宮內膜異位癥的纖維化，有效抑制盆腔粘連，降低疾病發生概率。T 細胞作為一種具有免疫活性的多能干細胞，直接參與免疫應答。輔助性T 細胞1 分泌白細胞介素-2（interleukin-2，IL-2），隨著數量增多會促進調節性T 細胞的增殖，抑制免疫炎癥的反應。而輔助性T細胞2 分泌的白細胞介素-6 （interleukin-6，IL-6）是促炎癥因子，大量的IL-6 會促進慢性炎癥的發生發展。王越等[24]選取符合腎虛血瘀型的復發性卵巢子宮內膜異位囊腫患者，分為治療組與對照組，對照組予以孕三烯酮膠囊常規治療，治療組則在此基礎加于補腎活血消癥湯口服，結果發現兩組免疫指標IL-6 明顯下降、IL-2 明顯上升，但治療組各指標改善幅度更大，差異有統計學意義（P＜0.05）。得出結論補腎活血消癥湯能改善患者體內的微環境，抑制炎癥反應。

2.3 降低性激素水平，改善卵巢功能

子宮內膜異位癥是一種雌激素依賴性疾病。在增殖期，雌激素可以誘導細胞有絲分裂，而病灶處可以在局部主要酶的作用下，自身完成膽固醇到雌激素的過程，且雌激素可以誘導增殖信號。現在主要相關研究發現在調節雌二醇（estradiol，E2）、促卵泡激素（follicle stimulating hormone，FSH）、促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）的水平后，可以改善卵巢功能、促使內膜萎縮[25]。李霞等[26]發現血府逐瘀湯可以有效緩解降低FSH、LH、E2，明顯改善患者癥狀。前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）可以促進雌二醇生成，形成 “PGE2→E2” 正反饋通路。而環氧合酶-2（cyclooxygenase 2，COX-2）基因的轉錄，可以促進前一步PGE2的合成。細胞色素P450 芳香化酶（cytochrome P450 aromatase，P450 arom）作為芳香化酶中的一種，可將雄烯二酮和睪酮轉化為雌酮和雌二醇。周志剛等[27]將具有中醫特色的隔藥餅灸治療子宮內膜異位癥，研究表明，隔藥餅灸以活血化瘀為法，似達那唑功效，可以下調P450 arom、COX-2 的表達，從而達到抑制雌激素水平。黃潔明等[28]通過建立大鼠子宮內膜異位癥模型，發現PGE2與P450 arom 關系密切，PGE2可以激活P450 arom 的表達，促進E2增長。在給予羅氏內異方后，發現P450 arom 表達量下調，病灶中PGE2、E2的含量明顯下降，由此得出中藥可以有效抑制子宮內膜異位癥的發生發展。

2.4 調節血液流變性及血液高凝狀態

相關研究表明子宮內膜異位癥是一種以外源性凝血系統表現為主、潛在的高凝狀態下的疾病[29-30]。而中醫認為子宮內膜異位癥以“瘀”為基本病機，通過活血藥物改變血液流變性、血液循環，從而緩解高凝狀態，方劑包括清熱化瘀方、消積沖劑等。清熱化瘀方可顯著抑制血小板計數水平，改善血漿黏度、全血黏度（高切）、全血黏度（低切）及紅細胞聚集指數[31-32]。消積沖劑同樣改善血小板聚集情況、凝血功能，降低高凝風險[33]。

2.5 改變細胞凋亡相關因子的表達

細胞凋亡指具有主動性、程序性、非炎癥性的死亡過程，與細胞內環境緊密相關。有關研究表明，正常子宮內膜凋亡率比子宮內膜異位癥的凋亡率高。缺氧誘導因子-1α （hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）是機體自身回應缺氧狀態下的相關因子，在缺氧情況下介導細胞缺氧應激，高水平的表達影響病灶新血管生成、雌激素水平升高、能量代謝等，從而促進子宮內膜異位癥的發生發展，調節HIF-1α 的表達可以有效抑制子宮內膜異位癥的改變[34]。王心茹等[35]研究發現口服溫經湯下調HIF-1α 表達，改善低氧狀態，抑制異位ESCs 細胞不斷的增生。Bcl-2 相關X 蛋白（Bcell lymphoma-2 associated X protein，Bax）/B 細胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）的表達變化影響細胞相關因子的表達，Bax 是作為誘導細胞凋亡因子存在，而Bcl-2 則是作為抑制細胞凋亡因子存在。周華等[36]認為補腎活血中藥作用機體引起Bcl-2 mRNA的表達減少，Bax mRNA 的表達升高，這表明補腎活血中藥可通過調節Bcl-2、Bax mRNA 水平，改變子宮內膜異位癥的發展趨勢。

3 總結與展望

目前關于子宮內膜異位癥的發病機制尚不明確，包括異位種植學說、體腔上皮化生學說、誘導學說、遺傳學說，還有現今國內的在位內膜決定論等。無論是西醫還是中醫，現均已證實在治療子宮內膜異位癥中起到改變新生血管率、平衡免疫因子、調節炎癥因子、降低雌激素水平、改善卵巢功能、調節血液流變性及血液高凝狀態、改變細胞凋亡相關因子的表達等作用，從而改善局部微環境，抑制病灶的進展。西醫治法主要分為藥物治療和手術治療。臨床上西醫用藥包括孕激素類、復方口服避孕藥、促性腺激素釋放激素（gonadotrophin releasing hormone，GnRh）激動劑、非甾體類抗炎類藥物等，但在治療期間，長期使用會有一定的副作用。而中醫歷經上千年變遷，對子宮內膜異位癥的認識有獨到之處，雖將其歸屬于“痛經”“崩漏”“癥瘕”“不孕癥”“月經不調”等多個范疇，但無不尋其根本，辨證論治。

綜上所述，中醫藥治療子宮內膜異位癥有著顯著的優勢，并且在未來前景有大的提升空間。在臨床中，中醫通過辨證論治如口服中藥、針灸、艾灸等多種形式，能夠明顯緩解癥狀、降低復發率、減少副作用。當前，國內外對子宮內膜異位癥的發病機制尚未清楚闡明，同時每個發病機制并不是獨立個體，而是相互交叉同步發展。因此，未來對中醫藥治療本病研究需要更系統、深層次、多元化的探索，才能進一步推動發展。