局部晚期非小細(xì)胞肺癌表皮生長(zhǎng)因子受體基因狀態(tài)對(duì)同步放化療療效和預(yù)后的影響

鄭瑞鋒，羅俊波，文海英，楊 陽(yáng)

(武警河南省總隊(duì)醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450052)

目前，肺癌發(fā)病率和死亡率居全球惡性腫瘤的首位[1]，非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)約占新發(fā)病人數(shù)的80%[2]，其中約1/3是臨床分期局部晚期的患者，同步放化療被推薦為不能手術(shù)切除局部晚期NSCLC的一線治療模式[3-4]。表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)是在NSCLC的侵襲、轉(zhuǎn)移和預(yù)后中起著非常重要的驅(qū)動(dòng)基因，中國(guó)NSCLC人群中約40%患者存在EGFR基因突變[5]。研究[6-7]顯示，EGFR基因狀態(tài)是影響NSCLC患者療效和預(yù)后重要因子，但有關(guān)EGFR基因突變狀態(tài)和同步放化療療效之間的關(guān)系及作為預(yù)后標(biāo)志物的價(jià)值目前尚不明確。本研究對(duì)216例不能手術(shù)切除的一線行同步放化療的局部晚期NSCLC患者的EGFR基因狀態(tài)及臨床病理資料進(jìn)行回顧分析，旨在探索EGFR基因狀態(tài)和局部晚期NSCLC一線同步放化療療效之間的關(guān)系，為治療決策提供更多的臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析武警河南省總隊(duì)醫(yī)院2012年1月至2021年3月收治的經(jīng)病理學(xué)和影像學(xué)確診為不能手術(shù)切除的局部晚期NSCLC且間變性淋巴瘤激酶(ALK)、鼠類肉瘤病毒癌基因(KRAS)等驅(qū)動(dòng)基因陰性一線行同步放化療的228例患者的臨床病理資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)經(jīng)組織病理學(xué)確診NSCLC；2)根據(jù)2017年美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)第8版肺癌分期標(biāo)準(zhǔn)TNM分期為Ⅲa、Ⅲb、Ⅲc期；3)一線選擇同期步放化療且沒有行分子靶向藥物治療；4)化療方案為以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥聯(lián)合且同步放化療后鞏固化療周期數(shù)>2個(gè)周期，放療采用三維適形或調(diào)強(qiáng)放療；5)體力狀況評(píng)分0～1分；6)治療前后均采用影像學(xué)檢查評(píng)價(jià)療效。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)5 a內(nèi)出現(xiàn)其他原發(fā)惡性腫瘤；2)嚴(yán)重肝腎肺功能不全、伴有嚴(yán)重心腦血管疾病；3)病例資料不全或失訪；4)放化療期間及前后和隨訪期間行靶向藥物治療。符合標(biāo)準(zhǔn)的患者共228例，排除失訪的12例，共納入研究216例。其中男115例、女101例；年齡38～84歲，中位年齡62歲，其中≥60歲162例、<60歲54例；鱗癌121例、腺癌95例；有吸煙史86例、無吸煙史130例；Ⅲa期68例、Ⅲb期102例、Ⅲc期46例。

1.2 治療方法

1.2.1 化療方案 216例均接受含鉑類的兩聯(lián)方案。培美曲塞聯(lián)合順鉑方案化療68例：培美曲塞(南京先聲藥業(yè)有限公司，批號(hào)：14-181201)500 mg/m2，靜脈滴注，d1；順鉑(齊魯制藥有限公司，批號(hào)：8K030A89)75 mg/m2，靜脈滴注，d1。紫杉醇聯(lián)合順鉑方案化療62例：紫杉醇(北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司，批號(hào)：20181003)175 mg/m2，靜脈滴注，d1；順鉑(齊魯制藥有限公司，批號(hào)：8K030A89)75 mg/m2,靜脈滴注，d1。長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑方案化療43例：長(zhǎng)春瑞濱(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：181001)25 mg/m2，靜脈注射，d1,8；順鉑(齊魯制藥有限公司，批號(hào)：8K030A89)75 mg/m2,靜脈滴注，d1。依托泊苷聯(lián)合順鉑方案化療22例：依托泊苷(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)：180831B)50 mg/m2,靜脈滴注，d1～5,29～33；順鉑(齊魯制藥有限公司，批號(hào)：8K030A89)50 mg/m2,靜脈滴注，d1，8，29，36。吉西他濱聯(lián)合順鉑方案化療21例：吉西他濱(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：181104)1 000 mg/m2,靜脈滴注，d1、d8；順鉑(齊魯制藥有限公司，批號(hào)：8K030A89)75 mg/m2,靜脈滴注，d1。同步放化療后鞏固化療周期數(shù)：2個(gè)周期65例(30.1%)、3個(gè)周期56例(25.9%)、4個(gè)周期62例28.7%)、5個(gè)周期18例(8.3%)、6個(gè)周期15例(6.9%)。

1.2.2 放療方案 采用三維適形或調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)，腫瘤劑量60～65 Gy，分割方式2.0 Gy/次、5次/周，采用直線加速器6 MV-X線累及野照射，計(jì)算機(jī)斷層掃描模擬定位并結(jié)合治療前相關(guān)影像學(xué)檢查確定靶區(qū)。

1.3 基因檢測(cè)驅(qū)動(dòng)基因狀態(tài)檢測(cè)采用實(shí)時(shí)熒光定量核酸擴(kuò)增檢測(cè)或二代基因測(cè)序技術(shù)，檢測(cè)每例樣本中EGFR第18～21外顯子的基因狀態(tài)。

1.4 療效評(píng)價(jià)按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST 1.1版，近期療效分為完全緩解(complete response CR)、部分緩解(partial response PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease SD)、疾病進(jìn)展(progressive disease PD)，以CR+PR計(jì)算客觀緩解率(objective response rate,ORR)，以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率(disease control rate,DCR)。放化療結(jié)束后1個(gè)月復(fù)查計(jì)算機(jī)斷層掃描觀察近期療效。疾病無進(jìn)展生存期(progression free surivival,PFS)為從治療第1天開始至疾病進(jìn)展或無病進(jìn)展死亡的時(shí)間，治療結(jié)束后3 a內(nèi)，每3個(gè)月復(fù)查1次，3 a后每6個(gè)月復(fù)查1次。

1.5 隨訪隨訪采用門診、電話、微信等方式進(jìn)行，隨訪截止日期2021年8月10日。228例患者中，12例失訪者未入組，包括失聯(lián)9例、非因本病相關(guān)死亡3例。隨訪內(nèi)容主要是了解患者的疾病有無進(jìn)展、復(fù)發(fā)及生存情況等；隨訪時(shí)間為5～90個(gè)月，中位隨訪時(shí)間42個(gè)月。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 20.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，EGRF基因狀態(tài)與臨床病理資料及療效之間關(guān)系比較用χ2檢驗(yàn)，生存分析用Kaplan-Meier法和log rank檢驗(yàn)，PFS影響因素多因素分析用COX風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析法，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 EGFR基因狀態(tài)與臨床病理資料、療效之間的關(guān)系216例局部晚期NSCLC患者中EGFR基因突變型占44.9%(97/216)、EGFR基因野生型占55.1%(119/216)。女性、腺癌和無吸煙史患者EGFR基因突變發(fā)生率高于有男性、鱗癌和吸煙史的患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.981，P=0.016；χ2=5.780，P=0.036；χ2=4.623，P=0.041)。216例患者ORR、DCR和中位PFS分別為77.8%(168/216)、82.4%(178/216)和11.7個(gè)月。EGFR突變型ORR、DCR、中位PFS分別為84.5%(82/97)、89.7%(87/97)、13.8個(gè)月，高于EGFR野生型的72.3%(86/119)、76.5%(91/119)、8.6個(gè)月，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.328，P=0.027；χ2=5.167，P=0.032；χ2=6.590，P=0.013)。見表1、圖1。

2.2 EGFR基因狀態(tài)影響PFS的多因素分析結(jié)果COX風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析結(jié)果顯示，EGFR基因狀態(tài)是影響局部晚期NSCLC患者一線同步放化療PFS的獨(dú)立預(yù)后因素(HR=1.413，95%CI：1.075～1.185，P=0.015)。

3 討論

EGFR與腫瘤細(xì)胞的增殖、血管生成、腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移及細(xì)胞凋亡關(guān)系密切，在腫瘤的形成及介導(dǎo)瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為方面發(fā)揮作用[7]。EGFR在包括肺癌等許多實(shí)體腫瘤中存在高表達(dá)或異常表達(dá)。肺癌組織中存在EGFR過度表達(dá)，白種人肺腺癌EGFR基因突變率為17%[8]，亞裔人肺腺癌EGFR基因突變率為51.4%[9]，具有亞裔、女性不吸煙和腺癌等特征的肺癌患者EGFR基因突變率較高。本組研究NSCLC患者中EGFR基因突變型占44.9%，腺癌EGFR基因突變率為77.9%，鱗癌EGFR基因突變率為19.1%，突變陽(yáng)性率略高于文獻(xiàn)[9]報(bào)道，女性、腺癌和無吸煙史患者EGFR基因突變發(fā)生率高于有男性、鱗癌和吸煙史的患者，且EGFR基因突變發(fā)生率與年齡、TNM分期無關(guān)，研究結(jié)果和國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)[8-11]報(bào)道基本一致。

EGFR基因作為腫瘤分子生物學(xué)標(biāo)志物，其在NSCLC患者分子靶向治療和預(yù)后預(yù)測(cè)中的意義已形成廣泛共識(shí)。EGFR基因狀態(tài)也可作為NSCLC患者化療及術(shù)后輔助治療療效和預(yù)后的預(yù)測(cè)因子。李俊等[12]回顧性分析103例晚期肺腺癌患者一線接受培美曲塞聯(lián)合鉑類化療，結(jié)果顯示EGFR基因突變的患者腫瘤DCR和PFS均高于EGFR基因野生型的患者(DCR：86.1%、64.2%；PFS：8、5個(gè)月)。楊全福等[13]報(bào)道吉非替尼聯(lián)合順鉑治療晚期NSCLC，發(fā)現(xiàn)近期有效率EGFR基因突變的患者顯高于EGFR基因野生型的患者(P<0.05)。廖玉婷等[14]對(duì)155例Ⅲb～Ⅳ期肺腺癌患者一線化療療效進(jìn)行分析也發(fā)現(xiàn)，EGFR基因突變的患者PFS明顯高于野生型患者(7.1、5個(gè)月)。陳瑞琳等[15]對(duì)Ⅰb～Ⅲa期NSCLC患者術(shù)后行輔助化療聯(lián)合靶向治療預(yù)后因素進(jìn)行分析，同樣發(fā)現(xiàn)EGFR基因突變患者近遠(yuǎn)期療效優(yōu)于EGFR基因野生型。

同步放化療作為局部晚期NSCLC治療的主要手段之一，臨床研究多集中在放療劑量學(xué)和腫瘤靶區(qū)及化療方案對(duì)療效及預(yù)后的影響等領(lǐng)域[16-17]。有關(guān)EGFR基因狀態(tài)對(duì)NSCLC患者放療療效影響的文獻(xiàn)報(bào)道較少。Das等[18]對(duì)體外NSCLC細(xì)胞進(jìn)行放射學(xué)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，和EGFR基因野生型細(xì)胞相比，EGFR基因突變型的細(xì)胞受照射的存活率明顯下降，伴隨細(xì)胞凋亡核內(nèi)DNA碎片明顯增多，這說明EGFR基因突變型的細(xì)胞對(duì)放射線更敏感。華麗等[19]對(duì)121例肺癌腦轉(zhuǎn)移行全腦放療的病例進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)EGFR基因突變型的腦轉(zhuǎn)移瘤患者對(duì)放療的反應(yīng)率明顯高于EGFR基因野生型(88%、44%，P<0.001)和PFS(14、8個(gè)月,P<0.001)。

本研究216例局部晚期NSCLC一線行同步放化療ORR、DCR、PFS分別為77.8%、82.4%和11.7個(gè)月，結(jié)果與其他文獻(xiàn)[20-21]報(bào)道相近；其中EGFR基因突變型患者ORR、DCR明顯高于野生型患者，提示EGFR基因狀態(tài)是影響局部晚期NSCLC一線同期放化療的近期療效和腫瘤局部控制率的重要因素。對(duì)本研究216例局部晚期NSCLC患者行同步放化療遠(yuǎn)期療效觀察發(fā)現(xiàn)， EGFR基因突變型患者中位PFS明顯高于EGFR基因野生型。整體結(jié)果表明，NSCLC患者EGFR基因突變是影響局部晚期NSCLC患者一線同步放化療療效和預(yù)后呈正相關(guān)的影響因素，這與國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究結(jié)果一致[12-15]。COX風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析結(jié)果顯示，EGFR基因狀態(tài)是影響局部晚期NSCLC患者一線同步放化療療效和預(yù)后的獨(dú)立預(yù)后因素。

綜上所述，局部晚期NSCLC患者EGFR基因突變與患者性別、病理學(xué)類型、有無吸煙史關(guān)系密切，即EGFR基因突變發(fā)生率女性、腺癌和無吸煙史患者較高。EGFR基因狀態(tài)對(duì)局部晚期NSCLC患者一線同步放化療近期療效和遠(yuǎn)期療效影響明顯，是影響局部晚期NSCLC一線同步放化療療效呈正相關(guān)的獨(dú)立預(yù)后因素。但因本研究為回顧性研究，受樣本量有限、抽樣誤差、隨訪中出現(xiàn)失訪等因素的影響，具體結(jié)果尚有待于進(jìn)一步臨床觀察研究。