法尼醇X受體激動劑在非酒精性脂肪性肝炎治療中的應用

沈鎮揚， 蔡曉波， 陸倫根

上海交通大學附屬第一人民醫院 消化科， 上海 200080

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是以肝細胞脂質過度沉積為特征的一種疾病，其在組織學上可包含單純性非酒精性脂肪肝 (non-alcoholic fatty liver, NAFL)和非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)。NAFL病理學上僅表現為單純的肝細胞脂肪變而無肝細胞損傷，NASH則在肝細胞脂肪變基礎上存在肝細胞損傷、炎癥以及纖維化表現且最終可進展為肝硬化甚至肝癌[1]。由于NAFLD多與不良的生活方式和飲食習慣有關，并且與2型糖尿病、肥胖、血脂異常等代謝紊亂密切相關，因此國際上一些專家建議將NAFLD更名為代謝相關性脂肪性肝病(metabolic-associated fatty liver disease, MAFLD)，以便更好地對這種疾病進行理解和分類[2]。目前針對NASH的治療主要包括：在調整飲食和運動控制體質量的基礎上選擇合適的藥物來調節糖脂代謝紊亂，減少肝臟脂質沉積，改善胰島素敏感性，抗氧化應激反應，減輕肝臟炎癥、纖維化以及控制NASH相關并發癥等方面。法尼醇X受體(farnesoid X receptor, FXR)是一種在肝臟和小腸中高度表達的核受體，膽汁酸作為其天然配體，它們共同調節脂質代謝和葡萄糖穩態以及肝臟炎癥、纖維化[3-4]。近年來，以奧貝膽酸(obeticholic acid, OCA)為代表的FXR激動劑在NASH中的應用逐漸增多，各項研究結果顯示其對NASH的病理改變尤其是在減輕纖維化方面有一定的改善作用[5-7]。本文就FXR激動劑在NASH治療中的應用作一綜述。

1 FXR激動劑在NASH治療中的作用機制

FXR是核受體超家族中的一員，1995年研究者發現法尼醇可激活該轉錄因子而將其命名為法尼醇X受體[8]。1999年因發現膽汁酸是FXR的天然內源性配體，故其又被命名為膽汁酸受體[9]。FXR主要在肝臟和回腸中高度表達，其在膽汁酸和糖脂質代謝中起到關鍵作用[10]。在調節糖脂代謝方面，FXR可負調控膽固醇7α-羥化酶(CYP7A1)促進膽固醇代謝轉化，從而減少血漿中低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)水平，增加高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)水平[11]，且FXR可誘導小異二聚體伴侶(SHP)表達而抑制固醇調節元件結合蛋白-1c(SREBP-1c)的轉錄，進而下調脂肪生成關鍵酶的活性，減少肝脂質沉積[12]。FXR可上調成纖維細胞生長因子19(FGF19)的表達，通過體液循環作用于肝細胞中成纖維細胞生長因子受體4(FGFR4)，促進肝糖原和蛋白質合成，進而改善高血糖狀態[13]，且FXR通過上調纖維細胞生長因子21(FGF-21)的表達引起肝外組織中葡萄糖轉運蛋白1的表達增強，從而改善基礎葡萄糖攝取[14]，減輕肝臟代謝壓力。此外，FXR可通過上調過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)來提高脂肪酸β氧化途徑限速酶的表達，進而增加脂肪酸的分解代謝[14-15]。在抗炎免疫方面，FXR可通過對NF-κB的負調節作用，進而減弱其對IFNγ、誘導型一氧化氮合酶和環氧合酶-2等多種炎癥介質的誘導[16]。FXR能夠下調單核細胞趨化蛋白-1的表達，進而減少巨噬細胞在肝組織中的浸潤[17]。此外，FXR可通過激活內皮細胞中的Wnt/β-catenin信號通路來修復腸道血管黏膜屏障的損傷，減少細菌向肝臟移位進而減輕肝臟炎癥[18]。以上可知，FXR激動劑可發揮改善個體糖脂代謝狀態以及抗炎作用，為NASH的治療提供了理論依據。

2 FXR激動劑在NASH治療中的應用

2.1 奧貝膽酸(OCA) OCA作為一種成熟且有效的FXR激動劑在臨床上廣泛使用。目前一項關于OCA的新藥申請在Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗中均提示對NASH纖維化患者纖維化消退具有一定的療效[5,19]。該藥物最近完成了REGENERATE研究(評估OCA治療對NASH纖維化影響的全球Ⅲ期隨機對照研究)的Ⅲ期試驗[5]。在該試驗中，患者被隨機分配接受每天10 mg或25 mg的OCA或安慰劑，并在18個月時進行中期分析以評估組織學變化。該試驗表明，在每天25 mg OCA組中，有71例患者(23%)(P=0.000 2)的纖維化得到改善且無其他方面指標的惡化，在10 mg OCA組中有55例患者(18%)(P=0.045)，而在安慰劑組為37例患者(12%)。盡管在纖維化分期為F2或F3的意向治療人群中未觀察到NASH消退(11.7% vs 8.0%；P=0.13)，但在纖維化分期F1～F3的完整療效分析人群中，在不加重纖維化的情況下，25 mg OCA組的NASH消退率顯著高于安慰劑組(14.9% vs 7.9%；P=0.001 3)。瘙癢是該Ⅲ期臨床試驗中觀察到的最普遍的不良事件，在25 mg OCA組中發生率為51%，在安慰劑組中發生率為19%，且在25 mg OCA組中有9%的患者因這個問題停止服藥。與安慰劑組相比，OCA組還出現LDL-C水平升高，該組中使用他汀類藥物治療的患者數量是安慰劑組2倍，并且在使用他汀類藥物6個月后LDL-C水平升高才出現逆轉[5]。OCA可能會增加膽固醇飽和度和膽汁酸疏水性，這兩者都會降低膽固醇在膽汁中的溶解度導致膽結石的形成[20]。與安慰劑組(<1%)相比，25 mg OCA組(3%)患者更常出現膽結石或膽囊炎等其他副作用[5]。因此，盡管OCA對NASH的病理學具有改善效果，但仍需要對OCA使用過程中的不良事件進行監測。

2.2 Tropifexor Tropifexor作為一種非膽汁酸FXR激動劑，其在NASH小鼠模型的研究[21]中表明該藥可逆轉多個參與脂質合成、炎癥和纖維化基因的異常表達。一項FLIGHT-FXR Ⅱ期的研究中期結果顯示該藥物對NASH患者具有獨立的治療效果，該研究通過MRI-PDFF對肝臟脂肪含量進行測量，發現在60 μg和90 μg劑量下分別可將肝臟脂肪含量降低5.4%和10.7%。類似地，ALT比基線水平分別降低了8.2%和11.4%。不良反應方面，Tropifexor給藥與LDL-C輕度增加相關，在60 μg和90 μg劑量下，分別有14%和8%的受試者發生瘙癢，而安慰劑組為7%[6]。

2.3 Cilofexor Cilofexor是一種有效的非甾體FXR激動劑[22]。在一項Ⅱ期臨床試驗[23]中，100 mg Cilofexor組中有39%的患者肝脂肪含量降低了30%以上，而這一比例在接受安慰劑的患者中僅有13%(P=0.011)。不良反應方面，100 mg組患者中有14%出現中度至重度瘙癢，而安慰劑組僅為4%。與此同時，100 mg組患者血清LDL-C水平較安慰劑組增加了5.7%(P=0.13)。另一項Ⅱ期臨床試驗[24]評估了Cilofexor和乙酰輔酶A羧化酶抑制劑(Firsocostat)的聯合用藥效果，通過MRI-PDFF測量，發現肝臟脂肪分數相對下降≥30%的患者中有74%接受了聯合治療，與此同時，聯合治療使得肝臟硬度也明顯降低(P=0.02)。

2.4 TERN-101 TERN-101是一種新型有效的非甾體FXR激動劑[25]。一項TERN-101在NASH小鼠模型中的研究[7]表明，TERN-101組小鼠肝損傷標志物AST(P<0.01)和ALT(P<0.05)水平較安慰劑組出現顯著降低。此外，與安慰劑組相比，TERN-101組小鼠的血清總膽固醇顯著降低(P<0.001)。肝組織病理證實，與安慰劑組相比，TERN-101組肝脂肪變性(P<0.001)、炎癥(P<0.01)、肝細胞氣球樣變(P<0.01)和纖維化(P<0.001)均顯著減少，而且在接受高劑量TERN-101組中，肝臟脂肪變性和肝細胞氣球樣變均不存在。此外，一項對TERN-101藥物安全性評估的研究[26]顯示，在健康人群中連續7 d使用治療劑量的TERN-101并未增加瘙癢的發生率。

2.5 EDP-305 EDP-305是一種新型甾體、非膽汁酸FXR激動劑[27]。一項Ⅱa期臨床研究[28]對該藥在NASH治療中的安全性、耐受性、藥代動力學和有效性進行了評估。相對于安慰劑，在接受20 mg EDP-305的受試者中觀察到該劑量藥物與HDL-C和總膽固醇的降低有關，與瘙癢發生率增加有關，但與LDL-C的增加無關。最近，一項研究[29]報道了EDP-305在Mdr2基因敲除建立的膽管纖維化以及蛋氨酸/膽堿缺乏飲食誘發的脂肪性肝炎小鼠模型中發現，EDP-305可顯著改善小鼠膽道和肝臟代謝疾病模型中預先建立的肝損傷和肝纖維化。

2.6 MET409 MET409是一種新型FXR激動劑，具有獨特的非膽汁酸結構和持續的藥代動力學(PK)和藥效學(PD)特性，支持每日1次口服給藥[30-31]。一項MET409對NASH治療效果評估的研究[32]結果顯示，在MET409治療28 d后，患者ALT水平較前降低了16.5%，肝臟脂肪分數較前下降20.3%。并且，在該試驗的10例患者中未出現瘙癢，盡管在整個試驗過程中HDL-C水平較前下降了13.7%，但LDL-C水平并未增加。另一項研究[33]使用MET409對NASH患者進行了為期12周的隨機對照研究，結果顯示MET409在12周內顯著降低了NASH患者的肝臟脂肪含量且僅有較輕的副作用，證明FXR激動劑可通過結構優化來增強其風險收益。

2.7 EYP001 EYP001是一種新型、有效且有選擇性的FXR激動劑，一項正在進行的EYP001在NASH小鼠模型中的Ⅱ臨床試驗研究[34]表明，EYP001可減少NASH小鼠肝臟炎癥、纖維化以及肝細胞氣球樣變。

3 總結與展望

NASH作為一種普遍流行的肝臟疾病，能夠導致肝纖維化和肝硬化的發生發展，嚴重危害人類健康。目前有多種正在開發用于治療NASH的甾體和非甾體FXR激動劑。OCA作為第一個在NASH患者中完成Ⅲ期試驗的FXR激動劑，在減輕NASH纖維化中起到了積極作用。目前從NASH 患者中使用FXR激動劑的臨床試驗來看，其可減緩甚至逆轉NASH患者的肝脂肪變性或肝纖維化的嚴重程度，但也觀察到與劑量依賴、類別相關的副作用，包括瘙癢、血漿膽固醇水平和LDL-C增加以及HDL-C降低。在應對這類藥物的副作用方面，可通過聯用他汀類藥物來改善脂質代謝異常。此外，通過研究新型的有較少不良反應的FXR激動劑新藥，以及將焦點轉移到使用較低劑量的FXR 激動劑的同時與針對不同分子機制的現有或當前開發的藥物進行聯合，針對特定的患者亞群定制治療方案可能是FXR激動劑在NASH領域未來最有可能的應用場景。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：沈鎮揚負責查閱文獻，撰寫文章；蔡曉波負責文獻審核，修改文章；陸倫根負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最終定稿。