自身免疫性肝炎相關肝細胞癌的研究進展

郭文沛， 張海燕， 劉立新,2b,2c,2d

1 山西醫科大學 第一臨床醫學院， 太原 030001； 2 山西醫科大學第一醫院 a.消化內科， b.科研實驗中心，c.肝損傷與消化道腫瘤防治委級重點實驗室， d.肝病與器官移植研究所， 太原 030001

自身免疫性肝炎(AIH)以血清自身抗體陽性、高免疫球蛋白G和/或γ-球蛋白血癥、肝組織學上存在中重度界面性肝炎為特點，是一種針對肝細胞的自身免疫反應所介導的肝臟實質炎癥[1]。肝細胞癌(HCC)是原發性肝癌的一大類，惡性程度高，浸潤及轉移性強，治療手段有限，其遠期療效取決于能否早期診斷及早期治療[2]。傳統觀念認為AIH不會發展為HCC。近年的研究表明，AIH發展為HCC的風險始終存在。當AIH進展到肝硬化后，HCC發病率更高。由于缺乏認識，目前對AIH相關HCC的篩查與監測尚處灰色地帶。本研究將對AIH相關HCC的流行病學、危險因素、發病機制、治療及監測進行綜述。

1 概述

AIH相關HCC是指在AIH基礎上發展的HCC，其診斷基于長期AIH的病史及HCC的診斷要求得出，多為一種排除性診斷[3]。1988年首次出現AIH相關HCC的個案報告,但該病例HCC的發生可能受HCV感染的影響[4]。1989年HCV檢測的發展顯著改變了AIH的臨床背景和致癌的背景因素。自1993年國際自身免疫性肝炎小組(International Autoimmune Hepatitis Group, IAHG)制定了AIH的國際診斷標準后，研究者通過評分在診斷AIH時已能排除病毒感染因素[5]。排除病毒感染后，AIH仍可發展為HCC[6]。

目前AIH相關HCC的診斷尚無統一標準。對AIH相關HCC的診斷，首先是對AIH的診斷。1999年IAHG更新了AIH診斷積分系統[7]，在2008年又提出簡化診斷積分系統[8]。臨床上醫師對AIH的診斷，主要使用簡化診斷評分系統，基于異常的肝功能指標、對自身抗體的檢測、血清IgG水平、活檢肝組織學的改變等。對疑似不能確診的患者，使用綜合診斷積分系統進行評估以免漏診。對HCC的診斷，依據高危因素的存在并結合影像學和血清生化標志物進行[2]。

AIH相關HCC的鑒別診斷主要同酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、藥物性肝損傷、肝豆狀核變性等其他慢性肝病所致HCC鑒別。從理論上講，AIH與其他慢性肝病的共發生可協同增加這些患者HCC發病率。譬如，NAFLD可與AIH共發生[9]。目前NAFLD已被明確報道與HCC發生有關[10]。然而日本一項納入1151例AIH患者(17%并發NAFLD)的大型回顧性研究[11]表明，AIH患者和AIH/NAFLD患者的HCC發病率沒有顯著差異。其他慢性肝病與AIH的共存情況及對HCC發生的影響還需進一步研究。

2 流行病學

與AIH相關的HCC發病率報道各異，為0～6%[12-15]。與病毒性肝炎、酒精性肝病或代謝性肝病相比，AIH發生HCC的風險較低。有文獻報道，HCC年發病率在乙型肝炎中約2%，丙型肝炎為3%～8%，酒精性肝病可達2.9%，非酒精性脂肪性肝炎為1%～2%[16]，而AIH相關HCC年發病率為0～1.9%[13,15]。發病率亦存在地區差異，據Yan等[14]的報道，按各大洲劃分的AIH相關HCC發病率如下：歐洲2.37/1000人年(95%CI：1.45～3.88)，亞洲6.18/1000人年(95%CI：5.51～6.93)，北美2.97/1000人年(95%CI：2.40～3.68)，大洋洲2.60/1000人年(95%CI：0.54～7.58)，亞洲地區的發病率最高。

3 危險因素

HCC的發生發展是多因素作用的結果。AIH發生HCC的危險因素包括高齡、男性、糖尿病、AIH反復復發與ALT異常、長期免疫抑制治療與治療失敗、肝硬化狀態等。

3.1 高齡 AIH相關HCC患者的年齡44～82歲，在腫瘤發生時平均年齡為(65±3)歲[15,17]。Macaron等[18]研究發現中老年AIH患者更容易表現為AIH急性發作,且更容易發展為肝硬化，由此導致中老年AIH患者HCC發病率更高。

3.2 男性 男性AIH患者發生HCC的風險約為女性的2倍[14]。與女性相比，男性AIH相關HCC的惡化速度更快[19]。男性可能有更多的流行病學風險因素和行為如BMI高、藥物濫用、酗酒、煙草過量等。有研究[20]表明雄性激素(睪酮)對肝細胞的生長周期有正向調節作用，雌激素受體抑制、雄激素表達升高可導致肝細胞增生乃至HCC的進展。

3.3 糖尿病 由于AIH患者使用激素治療，糖尿病是不得不考慮的并發癥。研究[21-22]表明糖尿病可促使AIH發生HCC，可能的機制包括胰島素抵抗致胰島素樣生長因子系統失衡、活性氧簇增加及脂肪因子分泌紊亂等，但糖尿病對整個演變過程的影響程度尚不明確[23]。

3.4 酒精使用 2010年Macaron等[18]發現酒精使用情況可使AIH患者HCC風險增加6倍。酒精促使HCC發生的機制包括長期飲酒所致營養不良、肝星狀細胞活化、酒精及其代謝產物促纖維化作用、肝組織氧化應激、免疫反應等[24]。

3.5 AIH反復復發與持續ALT異常 AIH反復復發與持續ALT異常均意味著持續活動性炎癥。研究[25]表明AIH患者停止治療后復發率高達50%～87%；即使在治療時間超過2年且出現生化緩解的患者中復發率仍可達46%。ALT存在于肝細胞漿內，是肝細胞損傷的敏感標志物。Yoshizawa等[26]研究發現AIH的反復復發與持續ALT異常很可能促進HCC發展。

3.6 免疫抑制治療與治療失敗 免疫抑制治療是當前AIH治療的主要手段。然而有研究[22,27-28]表明，當潑尼松(PSL)的維持劑量較高時或免疫抑制治療超過3年時，HCC的發病率顯著增高。長期使用皮質類固醇可能會損害免疫介導的宿主防御機制從而增加腫瘤易感性，且細胞或分子變化誘導的自身免疫過程本身也可能增加致癌風險[29]。不過長期免疫抑制治療致癌的說法并未得到廣泛認可。持反對意見的學者認為無論是PSL還是硫唑嘌呤(AZA)療法都不是發展為HCC的重要因素，而肝硬化與HCC的相關性更重要，因為未接受免疫抑制治療的AIH患者也可發生HCC[13,21,30]。比起免疫抑制治療，治療失敗更可能是危險因素。在Hino-arinaga等[21]的研究中，6例HCC患者中5例接受PSL或AZA治療，這5例患者均沒有對治療方案作出反應，ALT水平也沒有正?；?。若對免疫抑制治療沒有反應或者需要長期免疫抑制治療才能使病情緩解，往往意味著肝細胞存在無法解決的炎癥反應和壞死；而炎癥反應與壞死是HCC發生的重要環節。兩者對HCC發生的影響還需進一步研究。

3.7 肝硬化 2017年Tansel等[12]的薈萃分析示，6528例患者中AIH相關HCC發病率約為3.06/1000人年，而AIH肝硬化患者的HCC合并發病率為10.07/1000人年。2019年Valean等[13]的系統綜述發現，納入的8460例患者中，AIH無肝硬化患者中HCC的比例約1.03%，AIH肝硬化患者中HCC的比例，在日本為18.7%～83.3%，在美國為12%～50.2%。這兩項薈萃分析得出的結論可能有限，因其納入的研究多為小型單中心研究，可能納入病情較重的患者且部分研究沒有肝活檢數據。2021年Sharma等[31]使用瑞典1965年—2016年有肝臟組織病理學數據的大型全國性人群隊列進行研究，發現AIH肝硬化、纖維化和無纖維化個體的HCC發病率分別為每1000人年8.1、2.2和2.1，其研究再次表明肝硬化對AIH發生HCC的顯著影響。肝硬化持續時間越長，HCC發病率越高[32]。

4 發病機制

目前AIH發生HCC的機制尚不完全清楚，國內外鮮有報道。根據現有研究成果，推測有如下可能。

4.1 肝硬化誘導下特異性分子生物學特征的改變 肝硬化是大多數發生HCC的AIH必經階段。不同病因肝硬化誘發HCC的機制有所不同，絕大部分要經歷從再生結節到低級不典型增生結節、高級不典型增生結節最終演變為HCC的過程[33-34]。同其他病因肝硬化一樣，AIH引起的肝硬化的致癌機制可能包括端?？s短導致衰老肝細胞的積累，染色體損傷的分步積累，以及轉錄因子和基因的畸變等[15]。

4.2 細胞死亡-炎癥-癌癥途徑 肝細胞死亡是慢性肝病向肝纖維化及HCC進展的關鍵因素。細胞死亡的不同模式，如凋亡、壞死及壞死樣凋亡，啟動特異性細胞死亡應答及分子通路[35]。在慢性持續損傷情況下，死亡細胞將釋放高遷移率族蛋白B1(high mobility group box 1,HMGB1)。HMGB1是一種典型的損傷相關分子模式，可經晚期糖基化終產物受體(the receptor of advanced glycation endproducts,RAGE)/Toll樣受體啟動無菌性炎癥。隨著巨噬細胞及其他炎癥因子的激活，HMGB1/RAGE信號通路能直接促進癌變細胞的增生及侵襲[36]。AIH是自身免疫介導的慢性肝臟實質炎癥，長期慢性炎癥導致肝細胞破壞再生過程持續循環。AIH相關HCC的發生機制可能與這種細胞死亡-炎癥-癌癥途徑有關。AIH激活何種特異性細胞死亡應答及是否存在特定的分子通路需要進一步的研究。

4.3 腸道微生態紊亂 AIH患者常存在腸道微生態紊亂[37]。有研究[38]表明，腸道生態紊亂也可能在HCC發生發展中發揮作用：腸道中革蘭陰性菌產生大量脂多糖(LPS)，LPS通過Toll樣受體4-髓樣分化因子-NF-κB信號傳導途徑致使大量炎性因子釋放，干預肝細胞DNA損傷的修復，導致突變的DNA持續產生并遺傳給子代細胞，促使肝癌癌前病變細胞產生。肝癌癌前病變細胞的產生與炎癥纖維化微環境相互作用促使肝癌癌前病變的惡性轉變。 隨著人們對腸-肝軸認識的深入，腸道微生態在各種慢性肝病進展中的作用受到重視，但腸道微生態紛繁復雜，對AIH進展為HCC的具體作用還需進一步闡明。

5 治療、預后與監測

AIH相關HCC的治療方案，同其他慢性肝病所致HCC相似，根據病變的大小、數量以及是否發生轉移制訂[2]。由于AIH相關HCC的特殊性，當肝移植是一種選擇時，可能更多考慮肝移植治療。不管是對AIH或還是對HCC，肝移植都是有效的治療方式[39-41]。關于AIH相關HCC患者的預后，不同研究差異較大，報告患者的生存期為1～74個月，與進入研究的患者的疾病嚴重程度及治療方式的選擇有關[16,42]?？傮w來說，AIH相關HCC的預后較其他病因HCC差[40,42]。

關于AIH相關HCC的監測，2018年美國肝病學會和歐洲肝病學會肝癌指南推薦，對發生肝硬化的AIH患者應每6個月進行1次常規HCC篩查[43-44]。2021年亞太肝病學會AIH指南提出：(1)AIH患者可定期監測HCC；(2)肝硬化、AIH反復復發和高齡與HCC的發展有明顯關系，強烈建議在有這些危險因素的患者中對HCC強化監測[3]。由于AIH非肝硬化患者的HCC風險被認為較低，如果啟動監視，最佳時間尚未確定。未來需要更多研究進一步確定監測AIH特定的臨界值和監測間隔。

6 總結與展望

AIH正在成為不明原因肝炎病例中的“新興”替代診斷，其發病率呈逐年上升趨勢[45]。盡管AIH直接發展為HCC的比例較低，但由AIH發展成的肝硬化比例非常高，而AIH相關肝硬化發展成HCC的概率并不低。隨著肝硬化患者生存期的延長，以及新的非標準免疫干預前景得以實現，AIH相關HCC發病率很可能會增加。

鑒于HCC對公共衛生的重要性，早期預防和診斷HCC非常重要。應打破認為AIH不會發展為HCC的傳統認知，積累AIH的診療經驗，及時識別AIH可能發展為HCC的高危人群，定期監測，并通過指導AIH患者改變生活方式(如控制糖尿病、減少飲酒等)、謹慎使用免疫抑制劑、肝移植手術早期干預等提高AIH患者的生活質量，減少HCC等肝臟不良結局事件的發生。對AIH相關HCC的發病率、發病機制、危險因素等尚需更多大規模前瞻性研究探索與證實。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：郭文沛負責課題設計，查閱文獻，撰寫論文；張海燕負責文章修改；劉立新參與文獻審核、指導撰寫文章并最后定稿。