非生物型人工肝在肝衰竭中的應用現狀

羅潤 楊婧 冷嬌

作者單位：昆明醫科大學第二附屬醫院消化內科，云南 昆明 650000

中國是肝病高發國家，一旦出現肝衰竭，死亡率極高，由于肝臟具有合成、解毒、代謝等復雜功能，內科治療尚無有效手段，肝移植是治療中晚期肝衰竭患者的有效手段，但由于移植普遍存在的來源與經濟問題，使得僅有不到1%的患者有機會接受肝移植治療[1，2]。在此基礎上，可暫時替代衰竭肝臟部分功能，為肝細胞再生、肝功能恢復創造條件或等待機會進行肝移植的人工肝支持系統顯得尤為重要[2，3]。

1 非生物型人工肝支持系統

非生物型人工肝（Non-bioartificial liver,NBAL）是將患者血液引至不含活性細胞的血液凈化設備內，在設備內通過彌散、吸附、對流、濾過等原理清除有害代謝產物,凈化后的血液再回輸至患者體內，以代替肝臟的部分解毒、代謝及合成功能的一種治療方法。非生物型人工肝主要有李氏非生物型人工肝、分子吸附再循環系統（MARS）、單程白蛋白透析（Single-pass albumin dialysis，SPAD）和Prometheus 系統等。目前我國應用較多的為李氏非生物型人工肝系統及其組合式人工肝模式，而MARS、Prometheus系統、SPAD 等則在國外應用較多[3]。目前各國對非生物型人工肝的療效仍有較大爭議，在臨床試驗之外，NBAL 歐洲肝臟研究協會和美國肝病研究協會不推薦使用[4，5]。而我國指南則認為非生物型人工肝是治療肝衰竭的有效方法之一[2，3]。

2 非生物型人工肝支持系統的應用

2.1 血漿置換/選擇性血漿置換/高容量血漿置換血漿置換(Plasma exchange，PE)是國內臨床最常應用的NBAL 治療模式,在國外也有廣泛開展。血漿置換首先通過大孔徑（Φ=0.30）的中空纖維膜對血漿進行分離，再將分離后含有毒素的血漿成分丟棄，補充等量的新鮮冰凍血漿或血漿類似物。其優點是可清除肝衰竭毒素和某些致病因子，補充某些必需物質，針對性地糾正肝衰竭導致的代謝紊亂。PE 的主要缺點為需要大量血漿，有相關血源性感染、過敏風險[3]。選擇性血漿置換是利用蛋白篩選系數為0.87 的血漿分離器分離血漿后再進行置換，保留了某些大分子物質如凝血因子、白蛋白等，在不影響治療效果的基礎上每次治療可節省大約 20%的血漿[3]。HVPE 是被定義為每次治療將8～12L 或相當于理想體重15%的自體血漿與外源性血漿進行置換,該模式有效保證了一次治療可充分清除患者體內毒素及部分致病因子，但血漿用量明顯增加[6，7]。

國內外較多的研究均表明血漿置換能改善肝衰竭患者的生存率。亞太肝臟研究協會于2019年指出血漿置換是慢加急性肝衰竭（ACLF）肝移植或肝臟再生患者有效的橋接療法[8]。歐洲肝臟研究協會臨床實踐指南不建議使用人工肝臟支持療法治療 ACLF，但強調了進一步研究的重要性，因為在特定的亞組中，PE 似乎有益[5]。一項納入1 670例ACLF 患者的Meta分析顯示，相比標準藥物治療組，PE 組3 個月的總體生存率顯著改善，而MARS，Prometheus、ELAD 和BioLogic-DT 組未達到統計學意義[9]。多項病例報告PE[10]或HVPE[11]聯合青霉胺成功治療威爾遜病導致的急性肝衰竭（ALF），部分患者完全恢復，無需肝移植，但由于威爾遜病并不常見，尚未找到相關的高質量隨機對照研究。某些ALF 病例中使用高容量血漿置換的證據水平很高，對ACLF 進行高容量血漿置換治療可提高患者30 天和90 天的無移植生存率[12]。一項多中心的前瞻性隨機對照試驗亦表明HVPE 可提高ALF 患者的無移植生存率[6]。但目前關于高容量血漿置換治療肝衰竭的對照組多為標準藥物治療組，而關于血漿置換與高容量血漿置換療效對比的研究相對較少，需要進一步設計良好的隨機對照試驗，以確定血漿置換的最佳持續時間和最佳容量。

2.2 血漿(血液)灌流/特異性膽紅素吸附/雙重血漿分子吸附系統這4 種血液凈化方式的本質均是利用吸附這一原理，將患者血液引出體外后，流經填充好吸附劑的灌流器(吸附柱)，利用活性炭、樹脂等吸附介質的吸附性能清除肝衰竭相關的毒素或病理產物，其缺點為對水、電解質及酸堿平衡無調節作用，其最明顯的優勢是不需要外源性血漿，無相關血源性感染的風險。血液灌流因其吸附可激活血小板，引起低血壓、血小板減少等不良反應，目前已不推薦在肝衰竭中使用[3]。血漿灌流與特異性膽紅素吸附由于其清除毒素作用有限，目前較少單獨運用于肝衰竭患者的治療。雙重血漿分子吸附系統(Double plasma molecular absorb system，DPMAS)在血漿膽紅素吸附治療的基礎上增加了一個可以吸附中大分子毒素的廣譜吸附劑，因此DPMAS 不僅能夠吸附膽紅素，還能夠清除炎癥介質，但有白蛋白丟失及PT 延長的不良反應。Yan 等[13]的研究表明雙重血漿分子吸附系統治療肝衰竭有效。多項研究結果顯示，PE 與DPMAS 對肝衰竭患者短期存活率的影響相似[14，15]。賀杰[16]的研究結果顯示DPMAS、PE 治療兒童急性肝衰竭的12 周生存率無明顯差異，且DPMAS 組治療后TBiL、IL-6、TNF-α下降程度優于PE 組，主要缺點與成人相似，仍然是白蛋白降低與PT 延長。目前大部分研究表明，PE聯合DPMAS 治療可改善肝病患者的短期有效性，節省血漿用量[17～19]。Yao 等[20]的研究顯示與單用PE 相比，DPMAS 聯合PE 可有效改善ACLF 患者的TBIL，并提高HBV-ACLF 中晚期患者的28 天生存率，且節省了約一半的血漿用量。DPMAS 在我國使用廣泛，治療肝衰竭確有一定療效，但在國外尚無DPMAS 治療肝衰竭的相關文獻報道，在血漿缺乏時，是人工肝治療的重要模式。

2.3 血液濾過(HF)/血液透析(HD)/血漿透析濾過(PDF)HF、HD 運用彌散、對流的原理清除患者體內毒素，補充部分必需物質如電解質、葡萄糖等。由于間歇血液透析治療肝衰竭患者時，其不良反應可導致患者在透析期間死亡，因此目前肝腎綜合征患者需要透析支持時，推薦使用連續性血液透析[2]。血漿透析濾過(Plasma diafiltration，PDF)是將PE、濾過、透析三種技術整合的一種治療方法，其主要優勢為可維持水電解質的平衡及血流動力學的穩定，已有的研究中關于PDF 療效的文章多為小樣本量研究或與其它方案的聯合治療，高質量RCT 較少。在一項納入516 名肝衰竭患者的前瞻性研究中，將患者隨機分為PE 組、PDF 組、PE 聯合特異性膽紅素吸附組和PDF 聯合特異性膽紅素吸附組，不同組別的患者接受相應的人工肝治療，其結果表明，在清除毒素和改善肝功能方面，聯合組優于單一組，在副作用方面，PDF 聯合特異性膽紅素吸附組引起的副作用更小[21]。目前，HF、HD 在肝衰竭患者中較少單獨使用，而用于各種肝衰竭伴急性腎損傷，包括肝腎綜合征、肝性腦病、水電解質紊亂及酸堿平衡紊亂等。PDF 治療肝衰竭的療效仍需要更多高質量隨機對照試驗。

2.4 MARSMARS 是歐美國家最常使用的NBAL模式，由于技術限制、費用昂貴等問題在國內并未普遍開展。MARS 的原理為將患者血液引出體外，通過一個被白蛋白包被的高通量透析濾過器，血液中的有害物質被轉移到透析液中，含有有害物質的透析液分別通過低通量透析濾過器、陰離子交換樹脂、中性樹脂，有害物質被清除后的透析液再次回到高通量透析濾過器中與血液進行交換[3，22，23]。MARS的主要副作用是血小板減少癥，對于彌漫性血管內凝血(DIC)或早期DIC 患者應禁用[22]。MARS 主要優勢在于可同時清除患者的白蛋白結合毒素與水溶性物質，并糾正水電解質、酸堿失衡，且不需要外源性血漿。MARS 對實驗室指標的改善是毋庸置疑的，但對生存率的改善仍有爭議，部分研究認為MARS 可改善患者短期生存率，然而，也有不少研究顯示MARS 不能改善患者生存率。Kanjo 等[24]納入479 例患者的一項關于比較標準藥物療法與MARS、HVPE、PE、體外肝臟輔助裝置(ELAD)和HP 的治療效果，結果顯示MARS 是降低住院死亡率的最佳選擇，然而，考慮到住院死亡率和肝性腦病，在急性肝衰竭的治療中未觀察到有統計學上的顯著差異。Gerth 等[25]研究發現盡管MARS 可改善患者肝性腦病病情，且MARS 確實有效降低了短期死亡率，但這種效果是暫時的，并且在停止治療后會惡化，ACLF 分級較低的患者也不能從標準治療中加入MARS 治療而改善療效。Ba?ares 等[26]的研究提示當不考慮治療強度時，接受或不接受MARS 治療的患者生存率相似，然而，按治療強度重新分類表明，高治療強度組（接受MARS 治療次數大于4 次）的30 天生存率高于低強度治療組（接受MARS 治療次數小于4 次）。對于MARS 治療肝衰竭的療效與實踐需要進行更多的高質量隨機試驗。與其他NBAL 相比，治療時間較長、價格昂貴、技術復雜以及需要特定機器是限制其在臨床大規模使用的重要因素。

2.5 Prometheus 系統該系統首次使用是在1999年，Prometheus 系統在回路開始時使用了一個250kDa 的隔膜，這使得白蛋白大小的分子可以透過隔膜，而大分子物質不能通過，產生含白蛋白的類血漿溶液，患者的含白蛋白血漿溶液連續通過含有活性炭和離子交換樹脂的兩個吸附器，除去了白蛋白結合的毒素后與未通過隔膜的血液成分匯合，通過一個高通量透析過濾器去除水溶性溶質后回輸給患者[23，27]。與MARS 相比，Prometheus需要將患者自身含白蛋白的血漿溶液通過吸附器進行吸附，而不是外源性白蛋白透析液，這在理論上可能導致患者的白蛋白水平下降，然而在臨床實踐中這種情況還未得到充分的探索。近年關于Prometheus 系統的研究較少，最新的研究是關于Prometheus 系統在心臟手術后ALF 的療效，其結果表明，Prometheus 系統并未影響術后患者的血流動力學及氧合指數，甚至對血流動力學的穩定有正性作用，血清白蛋白亦無明顯改變，雖然凝血因子有部分減少，但并無明顯出血，血清膽紅素、谷草轉氨酶和谷丙轉氨酶、肌酐、尿素治療后明顯下降，該研究選擇血清膽堿酯酶作為肝臟合成功能的標志，經過Prometheus 治療后，其濃度增加了3%[27]。Tandon 等[22]對10 篇關于Prometheus療效的研究做分析發現10 篇都報道了膽紅素水平降低，只有6 篇報道了血氨降低，7 篇報道了使用Prometheus 后肌酐降低，肌酐從（34.43±12.26）μmol/L 下降到（22.84± 8.05）μmol/L。近年的研究表明Prometheus 系統在清除膽汁酸、膽紅素、氨、肌酐和炎癥因子方面優于MARS，但其對血流動力學、白蛋白、凝血方面的影響仍需進一步研究。

2.6 SPAD在SPAD 模式中，患者的血液流經一個回路，該回路包含一個高通量中空多硫精血液透析過濾器，與MARS 系統中使用的過濾器相同，在透析器中有與患者血液流向相反的人白蛋白溶液，可帶走患者血液中的蛋白結合毒素，白蛋白溶液在通過過濾器后被移除，不需去除有毒物質后再次利用，與MARS 相比，這是SPAD 的一個顯著優勢，因為腎臟替代治療機可適用于SPAD，并且使用了稀釋度更高的白蛋白。與MARS 相比，SPAD 治療易于被接受，每個治療周期可節約1 500 歐元[22，23，28]。關于SPAD 療效的研究較少，檢索發現的文章多為小樣本量研究，樣本量較多的研究為Piechota 等[29]對101 例患者進行的回顧性研究，該研究比較了標準藥物治療與標準藥物治療聯合人工肝治療對終末期肝病患者的療效，其中，人工肝臟輔助治療超過90%為SPAD，該數據表明，加用人工肝臟輔助治療，膽紅素和血氨下降明顯，患者重癥監護室死亡率和30 天死亡率明顯較低，但兩組的3 個月死亡率沒有差異。Sponholz 等[30]在比較MARS 與SPAD 療效的前瞻性研究中，比較了SPAD 或MARS單次治療前及治療后半小時內的血液樣本，結果顯示SPAD、MARS 均可顯著降低患者血膽紅素，且兩者間無顯著性差異。MARS 在降低膽汁酸濃度、肌肝、尿素和提高白蛋白結合水平方面具有優勢，但MRAS 治療過程中鉀、鈣顯著降低，血小板下降明顯，而SPAD 治療過程中未觀察到此現象。SPAD清除肌酐和尿素、提高白蛋白結合能力不如MARS，但其經濟成本低，對電解質的影響較小，不會引起血小板明顯減少，但最佳白蛋白透析液濃度、透析液流速和治療方案尚未完全確定。

3 小結

非生物型人工肝是治療肝衰竭的有效手段，但能否提高患者3 個月存活率仍存在較大爭議。目前常用的NBAL 模式中，血漿置換在國內外均被廣泛使用，認可度較高。國內常用的模式如DPMAS、血漿灌流、膽紅素吸附、HD 等，都是將吸附與血液透析分開使用，不能同時清除白蛋白結合毒素與水溶性物質，而國外常用的MARS、SPAD、Prometheus模式均將吸附、HD 同時運用，既可清除白蛋白結合毒素，又可清除水溶性物質，對糾正代謝紊亂及酸堿失衡也有一定作用。目前，由于東西方對肝衰竭分類、NBAL 模式及療效認可存在較大差異，國際共識的達成或許能推動肝衰竭治療的進一步發展。