ICU獲得性肌無力的診斷及治療進展

滕婭均 蘇美仙 張穎

隨著危重疾病患者存活率的不斷提高，人們逐漸聚焦于重癥幸存者的預后，因此ICU 獲得性肌無力（ICU-AW）越來越被人們熟知。在重癥患者中，因原發性神經肌肉功能障礙引起的肌無力發病率低于0.5%[1]。最為常見的肌無力主要是繼發于危重疾病本身，尚缺乏明確病因。ICU-AW 主要針對臨床表現作出解釋，然而根據病因不同可以將 ICUAW 分為3 類：危重癥多發性神經病（Critical illness polyneuropathy，CIP）、危重癥肌病（Critical illness myopathy，CIM）、危重癥多發性神經肌病（Critical illness myoneuropathy，CIMN）[2]。對于高患病率、高死亡率的ICU-AW，目前我國尚缺乏系統的診斷及治療方案。現就ICU-AW 相關診斷方法及治療方案的最新進展進行綜述，以期改善ICU 幸存者的臨床預后。

1 流行病學

ICU-AW 一直以來都被描述與危重疾病有關，早在1892年，Osler[3]報道長期膿毒癥患者出現肌肉功能障礙。Olsen[4]報道長期昏迷的患者發生周圍神經病變。Mertens[5]描述了20世紀60年代昏迷患者的多發性神經病。在1977年，MacFarlane 等[6]在一位接受皮質類固醇和神經肌肉阻滯藥物治療哮喘狀態的年輕女性身上發現與獲得性肌無力相一致的電生理異常。這些發現在隨后幾年的研究中均得到證實，肌肉活檢顯示了一系列肌病改變經過。根據這些報告，出現了各種術語，包括“四肢癱瘓性肌病”、“急性壞死性肌病”和“粗肌絲肌病”。很明顯，這些術語是共同綜合征的不同表達，在2000年，Lacomis 等[7]提出了危重癥肌病(CIM)的通用術語。Bolton 等[8]在20世紀80年代首次報道了一種合并膿毒癥和多器官衰竭的周圍神經病變，詳細描述了重癥監護病房(ICU)患者新獲得的弛緩性反射減弱。主要模式是軸突多發性神經病，并將這種情況與最常見的吉蘭-巴雷綜合征區分開來。這一新描述的實體，稱為危重癥多發性神經病(CIP)，在隨后的一些研究中得到了進一步的驗證。

目前全世界范圍內對 ICU-AW 發病率的統計有較大差異，主要與所研究的目標人群、危險因素、評估時機、診斷方法以及對患者院前肌肉功能或整體功能狀態的不一致有關。Appleton 等[9]納入的33 項研究中，ICU-AW 發生率為40%。其中包括：臨床診斷的ICU-AW 的發生率32%，電生理診斷發生率47%，組織學技術診斷發生率52%。邱昱等[10]研究表明，ICU-AW 的早期發病率為31.7%，晚期發病率為50%，根據估算，總體發病率為65.9%。Farhan 等[11]研究表明內科和外科ICU-AW 發生率均不同，考慮可能與疼痛、創傷后炎癥、神經肌肉阻滯劑等有關。

2 危險因素

2.1 疾病前健康狀況作為潛在危險因素到目前為止，大多數關于虛弱、萎縮、肌病和神經病變的研究都是在關注危重疾病期間和之后狀態，這些異常是ICU 獲得的，都源于危重疾病或短期干預后的直接影響。然而，對ICU-AW 的研究受到缺乏神經肌肉基線評估的限制，據我們所知，迄今為止還沒有研究試圖評估院前肌肉功能，也沒有關于ICU-AW 的院前整體功能狀態的預測指標。

在一些嚴重膿毒癥幸存者的研究中發現，疾病前功能是功能增量喪失和相關認知下降的獨立預測因子[8]。因此，越來越需要展開更多的研究來明確院前功能狀態的影響，特別是針對已知的ICUAW 受試者，以了解它對ICU-AW 結果的影響。

2.2 膿毒癥早在1892年，Osler[3]就提出膿毒癥后出現肌肉并發癥。事實上，在早期的病例報道中，膿毒癥經常出現，隨后幾項前瞻性研究提出了膿毒癥、菌血癥、SIRS 和MOF 的獨立作用。現階段更進一步的研究表明，膿毒癥可通過炎癥介質作用使骨骼肌蛋白質代謝功能異常，骨骼肌因蛋白質丟失而萎縮無力，因此，膿毒癥被認為是 ICU-AW 的獨立危險因素[12]。研究表明，膿毒癥時關鍵炎癥介質白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等釋放，不僅會造成神經系統的損傷引起膿毒癥性腦病、危重癥多發性神經病，也可通過影響肌肉蛋白質代謝誘發危重癥肌病[13]。

2.3 血糖控制De 等[14]研究表明，高血糖使得ICUAW 的發病率顯著上升，考慮與高血糖使神經肌肉細胞內糖原分子超載，從而導致神經肌肉功能障礙有關，這表明高糖血癥是ICU-AW 最主要的危險因素之一。然而，在一項大規模多中心研究中，嚴格的血糖控制被證明增加了死亡的優勢比[15]。當危重患者血糖顯著升高時，不應盲目將血糖值控制在正常范圍，而應評估ICU-AW，并進行早期干預。對于重癥患者的理想血糖控制依舊是一個飽受爭議的話題，關于通過特定的算法來預防ICU-AW，以控制血糖到任何給定的范圍，到目前為止還沒有得到證明。

2.4 機械通氣機械通氣已被廣泛用于重癥患者的呼吸功能支持，然而，機械通氣相關并發癥也成為威脅患者預后的主要原因，其中膈肌功能障礙發生率日漸顯著。膈肌過度去負荷與膈肌過負荷（呼吸支持不足、人機不同步）均可造成膈肌功能障礙[16]。以測定的顫動跨膈壓（TwPdi）＜11cmH2O（1cmH2O=0.098 kPa）為標準，Jung 等[17]的研究表明，80% 的脫機患者 TwPdi＜11cmH2O。上述研究均表明機械通氣可致患者呼吸肌力量明顯減弱，可促使 ICUAW 的發生。

2.5 長期制動長期制動與危重患者的肌肉萎縮有關。制動時間延長可能導致肌肉萎縮增加，在健康受試者中，肌肉在固定4 小時后表現出肌節減少和纖維縮短[18]。完全固定1 周后，肌力降低5%～10%，平均每日喪失總肌力的1%～1.3%[19]。這種肌力的降低可能因疾病嚴重程度增加而進一步加劇。在109 例ARDS 患者的觀察隊列中，幸存者在出院時平均體重較基線水平下降了18%[20]。因此，制動可能是目標干預的早期可識別、可改變的危險因素。

2.6 藥物干預De 等[14]的研究表明，部分患者發生ICU-AW 與皮質類固醇激素的使用有關，具體機制可能是由于皮質類固醇類激素可導致肌細胞鈉通道失活，導致肌纖維電活動的無興奮性。然而，Papazian 等[21]研究表明，神經肌肉阻滯劑的使用并未使得ICU-AW 發病率明顯增加，目前其機制尚未明確，可能是神經肌肉阻滯劑能促使人機同步，從而減輕人機對抗造成的膈肌結構及功能的損傷。雖然皮質類固醇激素是直接的神經和肌肉毒素，但它們也與減輕炎癥和疾病的嚴重程度有關，這可能降低ICU-AW 的風險。這些研究結果明顯相互矛盾，藥物與神經肌肉并發癥之間的關系并非單一因素決定，取決于個體、劑量、藥物間相互作用等諸多因素。

2.7 其他除了上述危險因素，也有研究證實，大于60 歲、女性、APACHEⅡ＞20 分、SIRS、MODS、CRRT治療、血乳酸水平升高、ICU 入住時長＞14 天、ARDS、氨基糖苷類抗菌藥物、血管活性藥物、營養不良、兒茶酚胺藥物、革蘭陰性菌（G-菌）菌血癥[22]、血漿鈣離子水平、血漿鉀離子水平、腸外營養、免疫功能低下等可作為ICU-AW 危險因素，但由于研究樣本量小、實驗方法缺陷等條件，是否為ICU-AW 的獨立危險因素尚未達成共識。

3 診斷方法

3.1 肌肉力量臨床評估

3.1.1 MRC 評分 目前指南推薦使用醫學研究委員會（Medical Research Council，MRC）對ICU-AW 進行床邊評估[23]。分值確定在0（無收縮）～5 分（正常肌力），總分越高表示肌力越強。MRC 評分＜48分或者總分＜最大分數（60 分）的80%提示ICUAW 的存在。MRC 是相對簡單和直觀的，但也有一定局限性：①要求患者清醒且能配合，然而ICU 患者由于鎮靜、意識障礙、肢體活動障礙而無法完成該項檢查；②存在大量的觀察者間變異；③無法區分CIMN 和CIP；④序數尺度限制了檢測肌肉功能更細微變化的敏感性；⑤缺乏有關院前神經肌肉功能狀態也可能混淆檢查。

3.1.2 手握力測量 評估肌肉力量也包括手持測功和手握力測試。手握力測試被認為是一種簡捷的測試方法。研究表明，該方法具有大約80%的敏感度和特異性。然而，它類似于MRC 也有一定的局限性：①需要患者配合；②僅測試遠端肌肉，不具有代表性。

3.1.3 呼吸肌肌力測量 在ICU，可通過對機械通氣患者吸氣壓力和呼氣壓力測量推測呼吸肌肌力。但再次受到清醒和合作患者要求的限制。對于這類患者，使用單向閥門測壓計是一個很好的替代。更復雜的方法，如磁膈神經刺激后測量橫膈膜壓力，但過程較為繁瑣，且為侵入性檢查，對醫師技術要求較高，因此不適合日常實踐，多用于科學研究。

3.2 電生理檢查常規用于評估ICU-AW 電生理方法包括肌電圖（Electromyography，EMG）和神經傳導檢測（Nerve conduction studies，NCS）。在電生理檢查中，主要通過記錄復合肌肉動作電位（Compound muscle action potential，CMAP）和感覺神經動作電位（Sensory nerve action potential，SNAP）的振幅以及運動和感覺神經傳導速度來評估周圍神經系統的狀態。電生理檢查可以通過識別CIP 和/或CIM的存在來診斷ICU-AW，并排除其他診斷。一項完整的EMG 或NCS 研究需要足夠的時間、專業的知識和昂貴的費用。有研究表明，單神經NCS（腓神經試驗）優于完整神經電生理檢查，腓神經試驗的敏感度為100%，特異性為85.2%，且大量節約了時間成本和技術成本，但是腓神經試驗可能受到電氣干擾、組織水腫、凝血功能異常的限制[24]。EMG 要求患者能夠主動收縮肌肉，在沒有自愿收縮的情況下激發肌肉活動的問題可以通過直接肌肉刺激(DMS)來克服。無論是EMG、NCS，還是腓神經試驗、DMS，均有一定的局限性，包括：患者自身條件、時間、技術、費用等。

3.3 影像學技術

3.3.1 NMUS 隨著影像技術的發展，各種成像技術已經被廣泛用于量化骨骼肌。床旁超聲以其直觀、無創、快捷、可視化、可重復操作等優點，不僅被形象地比喻成ICU 看得見的“聽診器”，且成為一項最具研究前景的神經肌肉診斷技術。神經肌肉超聲（Neuromuscular ultrasound,NMUS）可依據肌肉回聲強度來判斷脂肪及纖維組織厚度,以此來檢測肌肉萎縮和肌肉結構的變化[25]。通過計算肌肉的平均灰度級，用計算機軟件進行量化，比視覺評價更準確、更客觀。Hernández-Socorro 等[26]對患者利用MUS 對股四頭肌進行檢查發現，ICU-AW 患者股四頭肌肌肉厚度較健康者相比顯著減少。有研究表明，可通過NMUS 檢測肌肉橫截面積、肌肉厚度和回聲強度來初步評估ICU-AW。肌肉厚度減少 20%、CSA 減少10%、回聲強度增加至少8%是NMUS 診斷ICU-AW 的標準[27]。NMUS 可反復、便捷的評估肌肉質量，但忽略了肌肉蛋白質的丟失仍是其缺點。

3.3.2 其他 膈肌超聲圖像能夠通過床旁監測膈肌的厚度、活動度及相關參數來評估膈肌的結構及功能狀態，對量化ICU-AW 患者膈肌萎縮程度有較高的準確性[28]。計算機斷層掃描和磁共振成像能夠精確量化脂肪組織及肌肉組織，并且評估兩者之間的關系，但檢查成本較高，且對技術人員及硬件設備要求較高，對結果分析也有較高挑戰性[29，30]。此外，計算機斷層掃描本身有輻射性，對被檢者具有一定傷害性。其中一些限制也適用于雙能X 射線吸收法、中子活化分析、生物電阻抗測量用于評估身體成分，但結果可能受水腫、皮膚溫度和定位[30]的影響。

3.4 肌肉活檢神經肌肉活檢是診斷 ICU-AW 的“金標準”，可通過組織形態學、組織免疫學及超微結構較為準確地描述神經肌肉組織結構及病變部位，可以區分CIP 和CIM，可以排除其他診斷。但該檢查為侵入性檢查，費用較高，且活檢后患者會存在出血和/或感染的風險[31]，甚至出現部分神經肌肉功能缺失，同時需要取得患者及家屬的知情同意，在臨床實踐中，該項檢查依舊存在爭議。

3.5 生物標記物

3.5.1 肌酸激酶 到目前為止，能夠提示ICU-AW發生發展的生物標志物仍較少。肌酸激酶（CK）可能在ICU-AW 患者中升高，尤其在CIM 過程早期即可被檢測到升高，但該生物標志物對CIM 的敏感性尚未確定。必須將CIM 與其他急性肌無力的原因區分開來，特別是類固醇肌病、惡病質、橫紋肌溶解和原發性肌肉疾病的失代償。

3.5.2 神經絲 血漿神經絲作為神經軸突損傷的生物標志物，對于ICU-AW 也有一定診斷價值。Wieske 等[32]的研究表明，峰值神經絲水平顯示出良好的鑒別能力，但在肌力評估前未觀察到峰值水平，因此神經絲不允許作為ICU-AW 的早期診斷指標。

3.5.3 GDF-15 生長分化因子-15（Growth differentiation factor-15，GDF-15）作為一種轉化生長因子β 蛋白，有研究證明其與 COPD、癌癥及肺動脈高壓等多種疾病的肌肉萎縮的進展過程及與骨骼肌肌肉消耗密切相關[33]。謝永鵬等[34]的研究表明，GDF-15 作為反映肌肉消耗的生物標志物與測定豎脊肌肌肉質量的影像學表現具有密切聯系，能夠協同評估患者肌肉消耗程度。

3.5.4 Titin N 片段 尿肌聯蛋白N 片段（Urinary titin N）作為一種肌肉損傷的無創性生物標記物，在肌肉營養不良、運動醫學、心臟病、非酒精性脂肪肝（Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）、肌 肉 減少癥和體弱領域等多個領域均有相關研究，被認為是反映肌肉萎縮狀態的分子標記物。一項雙中心、前瞻性觀察研究表明，尿肌聯蛋白水平與股直肌橫截面積、膈肌厚度均有相關性，尿肌聯蛋白可用于評估ICU-AW 的發生及嚴重程度。該項研究表明，Titin N 片段可能是ICU-AW 肌肉損傷的一種新穎而有用的標記物[35]。

4 預防和治療

早期識別危險因素并干預、促進早期康復、個體化血糖控制、合理使用糖皮質激素和/或神經肌肉阻滯劑以及早期目標導向的膿毒癥治療等措施似乎可以降低ICU-AW 的嚴重程度和發生率。營養方法、免疫調節干預、抗氧化治療、功能性電刺激、針灸聯合中藥或其他方法可能進一步降低危重患者肌肉萎縮和ICU-AW 的發生率。

4.1 控制危險因素積極治療膿毒癥是預防ICUAW 的基礎環節。雖然糾正膿毒癥與減少ICU-AW的發病率無明顯關聯，但快速識別和積極治療膿毒癥和休克通常被認為是預防性的。除了早期目標導向的膿毒癥治療外，還有一些針對炎癥介導的多器官衰竭的假設方法，例如通過體外措施降低不同細胞因子的水平或通過藥物免疫調節恢復免疫平衡。然而，目前關于ICU-AW 的文獻未考慮膿毒癥引起的細胞免疫直接參與神經肌肉功能障礙。

個體化調整制動時間是預防ICU-AW 的重要目標。這個目標可以通過合理控制鎮靜水平及時間結合早期康復治療來實現。將患者鎮靜到舒適且安全所需的最低水平的方法顯然是最優策略。

強化胰島素治療使血糖控制在合適范圍，可顯著降低CIP 和/或CIM 的電生理的發生率，以及縮短住院時間及ICU 患者的機械通氣時間。最佳血糖值仍是一個熱議話題，目前正在努力探索更安全的ICU-AW 患者的血糖范圍。

營養不良最初被認為是ICU-AW 的主要危險因素。引發與營養不良相關的危重疾病，如厭食癥和胃腸功能障礙可導致不同程度的肌肉萎縮。肌肉萎縮一直被認為是肌肉無力的主要肌源性成分。但是，何時進行營養支持，營養支持的途徑、種類、計量仍是一個具有爭議性的話題，值得進一步深究。

4.2 康復治療早期康復治療是另一個策略，被證明在ICU 中是較安全和可行的。一項Meta 分析表明，早期功能鍛煉有助于重癥患者肌力恢復，從而降低ICU-AW 的發生率[36]。吳亞文等[37]的研究表明，體外膈肌起搏聯合吸氣肌訓練是針對機械通氣患者進行的早期膈肌康復鍛煉，有助于患者膈肌肌力恢復。此外，神經肌肉電刺激（EMS）作為一種物理治療手段，通過低頻電流刺激廢用狀態下的骨骼肌，提高運動神經及肌肉收縮力，延緩甚至逆轉肌萎縮[38]。神經肌肉電刺激可干預蛋白質代謝、衛星細胞再生分化、肌肉容積增加、肌肉橫截面積增加等[39]。EMS 治療可降低ICU-AW 的發生率。該方法多用于ICU 重癥患者。

4.3 藥物治療多項試驗在探索ICU-AW 的潛在預防藥理學藥物，這些藥物主要是抗炎或代謝藥物，旨在降低ICU-AW 的患病率。目前試驗中的預防治療藥物包括5-HT2C 受體激動劑、羥甲基丁酸和二十碳五烯酸以及靜脈注射免疫球蛋白（NCT02523690、NCT01270516、NCT01867645）[40]。還有一些尚未實踐的干預藥物，如合成類固醇、生長激素、普萘洛爾、谷氨酰胺治療等[41]。也可針對新發現的炎癥介質GDF-15 探索新的治療手段。

4.4 中醫療法中醫認為，ICU-AW 多為正氣不足，筋脈瘀阻，肌肉失養所致，多屬“痿證”范疇。有研究表明，補中益氣湯聯合艾灸也有溫通經絡、補氣活血之效，能夠顯著改善ICU-AW 患者預后[42]。還有眾多中藥湯劑及療法等待探索。

5 小結

ICU-AW 在重癥幸存者中十分常見，其短期內會造成機械通氣時間延長、拔管困難、ICU 住院時間延長，長期可嚴重阻礙患者機體功能恢復、社會經濟成本提高、生活質量下降。多種危險因素單獨作用或共同參與ICU-AW 的發生發展，致其發病機制復雜，最佳診斷策略及標準仍在進一步探索。據我們所知，新的診斷方法，包括單一NCS 和肌肉超聲，可能為疾病的早期識別提供一種微創手段。ICU-AW 的預防和治療措施多樣，危險因素的避免或改變和早期康復治療可能會降低ICU-AW 的風險和嚴重程度。關于抗炎、免疫和代謝藥物治療可能會開辟新的治療前景。