卒中后癲癇發作發病機制的研究進展

曾曉晴，莊偉端，陳麗芬

(汕頭大學醫學院第一附屬醫院 神經內科, 廣東 汕頭 515041)

人口老齡化和危險因素的累積導致了腦卒中的發病率、患病率逐年增加，且發病明顯年輕化，現成為社會關注度最高的疾病之一[1]。卒中后癲癇發作(post-stroke seizures, PSS)作為常見的卒中并發癥同樣受到重視。

PSS是指沒有癲癇病史的腦卒中患者，在腦卒中后一定時間內出現癲癇發作，并排除了腦部其他病變和代謝性疾病，且一般腦電檢測到的癇性放電區域與腦卒中部位有一致性[2]。按照癲癇發作時間，PSS可分為早發型癲癇發作(early seizure, ES)和遲發型癲癇發作(late seizure, LS)。ES和LS的時間劃分標準目前尚有爭議，主要認為以發生于卒中后24h[3]、1周[4]或2周[5]作為劃分的標準。國際抗癲癇聯盟(International League Against Epilepsy, ILAE)認為以卒中發病1周為時限來劃分ES和LS較為合適[4]，同時指出卒中后癲癇(post-stroke epilepsy，PSE)是指卒中至少1周后發生2次及以上非誘發的癇性發作，且發作間隔需超過24 小時。PSS除了加重患者神經系統損害外，還會影響患者的心理健康，造成焦慮、抑郁等心理疾病，不利于疾病康復，嚴重影響患者預后。目前，PSS機制仍未明確，現提出的主要機制包括[6-7]：與ES相關，如離子通道、神經遞質釋放異常；與LS相關，如炎癥反應、神經功能網絡異常以及遺傳學因素等，若梗死部位為海馬則兩種類型的癲癇發作均可出現。現對近年來有關文獻進行總結，綜述如下。

1 ES的發病機制

1.1離子通道和神經遞質釋放異常 急性腦卒中發生后，腦組織處于缺血缺氧狀態，神經細胞膜的穩定性被破壞，造成離子通道功能異常，Na+轉運通道功能出現異常后，細胞內有大量Na+流入并蓄積，引發細胞去極化，達到一定程度后，胞膜上Ca2+通道被激活，Ca2+快速流入細胞內，誘發神經元異常放電[8]。研究發現，出現PSS的患者的血漿谷氨酸濃度相比卒中后無癲癇發作患者明顯升高，而γ-氨基丁酸及Ca2+的水平則是明顯降低[9]，Sun等[10-11]將大鼠海馬組織細胞放置于谷氨酸鹽溶液中，發現海馬細胞產生神經元損傷及明顯癲癇樣放電，而將培養液分別替換為低鈣離子溶液及N-甲基-D-天冬氨酸(NMDAR)受體競爭性拮抗劑DL-2-氨基-5-膦酰基戊酸(DL-2-amino-5-phosphonovaleric acid, APV)后癇樣放電明顯減少。進一步對于其機制的研究得知，Ca2+內流可能引起興奮性氨基酸神經遞質谷氨酸的大量釋放，突觸后谷氨酸受體過度激活，使谷氨酸和 γ-氨基丁酸之間興奮與抑制的平衡被破壞，進一步損害神經細胞，造成ES。

1.2組織再灌注 在腦梗死急性期時間窗內可通過如靜脈溶栓等搶救措施實現血管再通、組織再灌注。有研究者通過病例分析發現，部分卒中患者溶栓過程中出現癲癇發作，而溶栓后NIHSS評分立刻得到改善，從而提出了“卒中急性期局部組織再灌注與局灶性癲癇發作有聯系”這一觀點[12]，這可能與血管再通后的反應性痙攣有關，且研究者認為溶栓過程中出現癇性發作預示著梗死區域血管有效再通、神經功能恢復以及良好的預后。但該結論仍存在爭議。Z?llner等[13]的一項回顧性研究對比了接受與未接受靜脈溶栓治療的急性缺血性卒中患者的PSS的發病率，發現靜脈溶栓并不會增大癇性發作的概率。Nesselroth等[14]對急性缺血性卒中案例進行回顧分析，發現在所有患者均采用藥物抗栓治療的基礎上，急性期予以溶栓的患者PSS發生率明顯降低，這可能與早期缺血半暗帶得到挽救，病灶部分神經細胞得以存活有關。目前對于靜脈溶栓治療是否會增加PSS的風險以及機制尚未明確，且關于機械取栓的文獻較少，其與PSS的聯系暫時不得而知。

2 LS的發病機制

2.1炎癥反應與血腦屏障破壞 近年來，炎癥對癇性發作的促進作用越來越得到重視與證實[15]。同時炎癥反應是腦梗死后不可忽視的病理過程之一，從急性期開始貫穿著整個疾病過程。在腦梗死急性期，小膠質細胞和星形膠質細胞被激活，逐漸產生TNF-α、IL-1β、IL-6等可能相關的炎癥因子，炎癥因子作用逐漸蓄積，至腦梗死亞急性期甚至恢復期出現炎癥瀑布效應[16]，從而導致LS。研究發現，在人類致癇組織中，IL-1β的產生較正常組織更多，并且在動物模型當中可導致癇性發作病情加重，證明了細胞因子IL-1β可能參與了導致腦梗死后癇性發作的異常免疫反應的相關病理過程[17]。同時，IL-1β被認為是與星形膠質細胞活化相關的最有效的信號轉導因子[18]。此外，Roseti等[19]的研究發現，在顳葉癲癇中，IL-1β使海馬神經細胞內GABA介導的抑制性神經活動信號降低，從而導致癇性放電。另一種細胞因子IL-6同樣與癲癇發作有密切的關系，研究發現IL-6能抑制海馬神經的發生，但對星形膠質細胞的增生起著促進作用，兩者均創造了癇性發作的必要條件[20]。TNF是一種內源性致癇物，通過誘導產生氧自由基，使神經元細胞膜和突觸的功能改變，來改變離子通道的數量和位置，并導致Na+、Ca2+內流，引起細胞去極化，同時TNF可使海馬CA3區椎體細胞興奮性增高，且使抑制性突觸后電位減弱，最終發生癇性放電。

卒中后神經系統炎癥反應可破壞血腦屏障[21]。研究表明，腦組織的炎性反應及其相關的血腦屏障破壞與癲癇密切相關[22]。哺乳動物血腦屏障重要作用之一是維持大腦和血之間的離子濃度和滲透壓梯度。Vliet等[23]通過動物實驗，發現大鼠自發性癲癇發作的頻率與血腦屏障破壞的程度呈正相關，證明了血腦屏障的通透性改變與癲癇發作之間存在聯系。血腦屏障通透性的改變降低了神經元的反應閾值, 提高了神經元的興奮性, 并導致血管內白蛋白滲出[24]，滲出的白蛋白與星形膠質細胞TGF- βR2結合，激活 TGF-β信號通路，引發后續TGF-β的產生及星形膠質細胞的激活，從而改變了突觸對K+及谷氨酸的重攝取能力, 使神經元去極化程度和敏感性增加[25]，這可能與癇性發作相關。

2.2神經血管破壞 中樞神經系統通過調節血腦屏障功能以及神經細胞活動與腦血流量間的耦合，以維持其結構和功能的完整，這離不開神經血管單元活動的協調[26]。小血管內皮、神經元和神經膠質細胞共同組成神經血管單元[27]，研究表明當神經血管單元完整性被破壞時，LS的發生概率增高[28]。

2.3神經網絡異常 癲癇并不能簡單用組織病理學來解釋，它更是一種與神經網絡改變有關的疾病。卒中后神經元和神經纖維的丟失和新生不斷進行， 隨著時間推移實現神經再整合從而影響神經網絡的原有結構，誘導了LS的發生。有學者認為，雙側大腦皮質和皮質下結構在解剖學和功能上相連形成網絡，其中任何部分活動均可使其他結構發生改變。神經網絡作為一個整體導致癲癇發作，并導致癲癇相關的特征性腦電波[29]。這種概念關注的是神經纖維、突觸、神經回路等組織學與電生理學之間的聯系。活性調節細胞骨架相關蛋白(Arc)是一種即早基因效應子，它的表達與神經元活性相關，當受到刺激時Arc會迅速表達。Kadam等[30]發現新生大鼠卒中后6個月時，病灶側及對側海馬區域誘導產生了呈網絡結構的Arc，同時新生神經細胞也被整合進海馬環路中，這可能與卒中后認知和行為的重塑相關。該研究同時發現若卒中小鼠一側的神經發生病變，則癇性發作的可能性明顯升高, 這表明在卒中后神經的發生及再適應過程中， 適應不良的神經發生可能使海馬環路的活性異常增高而引起癲癇發作，而癇性發作刺激對側的神經發生，從而影響海馬環路，進一步增加神經網絡的敏感性，導致了癲癇發作的可能。國內王小西等[31]研究發現，新生神經元異常整合到原有的神經環路，奠定了反復PSS的細胞基礎，阻斷這一過程后，大腦中動脈閉塞小鼠癲癇發作的頻率和強度降低。但關于PSS的神經功能性網絡改變研究仍相對不足，需要更多的研究來揭開神秘面紗。

2.4神經膠質細胞增殖 在卒中后期，膠質細胞的增生導致瘢痕形成、局部黏連、萎縮、移位、囊腔形成等組織學改變，形成癲癇病灶，對周圍組織產生機械刺激，這是LS的重要發病機制之一。損傷后異常增生的神經膠質細胞，稱為反應性星形膠質細胞，相較于正常星形膠質細胞，其主動攝取K+的能力下降，使神經元更容易去極化和過度放電[32]。另外，反應性星形膠質細胞合成抑制性遞質GABA能力下降，神經元興奮性增高，癇性發作的閾值下降[33]。

2.5遺傳因素 遺傳因素被認為是30%的癲癇綜合征的病因，目前已有500多個基因位點被認為與人類的癲癇發作相關[34]。有研究發現缺血性卒中和癲癇動物模型中存在如廣泛的DNA甲基化異常改變、組蛋白修飾異常、微小 RNA (miRNA )表達的改變等共同的遺傳學改變[35]。這些改變涉及不同機制，但是否能通過這些共同點來建立缺血性卒中與癲癇發作的聯系，這需要更多研究來證明。此外，Yang等[36]發現線粒體乙醛脫氫酶2 (ALDH )基因rs671的過度表達可部分阻斷由4-HNE介導的丙二醛(MDA )和氧自由基的水平上升以及神經細胞的凋亡，從而降低PSS的易感性。目前多數學者認為遺傳因素與LS關系較大，但這一觀點仍需更多研究來證實。

3 海馬梗死后可導致ES及LS

眾所周知，海馬結構的改變與癲癇發作關系密切，海馬CA1、CA3區僅由脈絡膜前動脈單一血管供血，且該血管到達供血區之前需經過較長的分支和扭轉，一旦血管病變累及該區域主要供血血管，則海馬很容易受到缺血性損害[37]，出現ES或LS，甚至發展為PSE。除了以上所述卒中后產生的離子通道和神經遞質釋放異常、組織再灌注及炎癥反應等病理情況外，還有以下相關機制使卒中發生后海馬受損而致癇。生理狀態下，齒狀回顆粒細胞接收傳入信號后，僅向同一片層的門區及CA3區錐體細胞單方向發出苔蘚纖維，腦梗死可引起海馬缺血缺氧性損傷，導致CA3區錐體細胞和門區神經元死亡，使苔蘚纖維的突觸斷裂，無法形成正常神經通路，轉而通過苔蘚纖維出芽形成側枝回路，返入齒狀回內分子層并與該層顆粒細胞近側樹突形成異位突觸聯系，建立起海馬內回返興奮性環路，導致癲癇發作[38]。

4 展望

PSS作為影響卒中患者預后的并發癥受到越來越多臨床醫師的廣泛關注，但臨床上由于缺乏明確的高級別循證醫學證據，關于PSS的具體發病機制尚無定論，仍需通過建立動物模型等進一步實驗加以明確。對于發病機制的研究可以為日后臨床PSS患者的治療提供更明確的靶點，對卒中后續治療方案的制定起指導作用。