關于兒童NMDA 受體抗體腦炎治療國際共識的評述

張童童，葛許華

NMDA 受體抗體腦炎（NMDA receptor antibody encephalitis，NMDARE）是兒科最常見的自身免疫性腦炎之一，特征是可識別的神經和精神病學癥狀以及NMDA 受體抗體陽性，其臨床表現因抗體相關類型而異。一些患者在罹患單純皰疹病毒性腦炎（herpes simplex encephalitis，HSE）后幾周內發生自身免疫性腦炎，尤其需要考慮兒童NMDARE。

與大多數針對神經元表面蛋白的自身抗體相關性腦炎相似，NMDARE 患者的病情在接受免疫治療后通常有所改善，這也表明抗體與發病機制密切相關。有文獻報道稱［1］：70%～80%的腦炎與神經元表面抗原的抗體相關，患者對免疫治療有反應；另外20%～30%（取決于臨床實體）的腦炎患者對免疫治療的反應較差或沒有反應。對于腦炎患者，應早期診斷，早期給予免疫治療，以改善患者的預后。

然而，NMDARE 的治療還有幾點尚未完全闡明，治療策略仍不統一，尤其是關于二線免疫治療和長期免疫療法。目前，尚無NMDARE 治療的隨機對照試驗或共識性指南可用。2021 年7 月，Neurology Neuroimmunology &Neuroinflammation雜志發表了《2021 國際共識推薦：兒童NMDA 受體抗體腦炎的治療》［2］，旨在就兒童NMDARE 的治療達成共識推薦。該共識由自身免疫性腦炎聯盟（Autoimmune Encephalitis Alliance）組織推動，在世界范圍內選擇來自于兒童神經科、兒童免疫科等領域的27 位專家，采用2-step Delphi 方法形成相關陳述，最終通過面對面線上會議的形式制定了本兒童NMDARE 治療的共識推薦。

首先，給出了兒童NMDARE 的關鍵定義（疾病嚴重程度、未能改善和復發）。此外，該共識能幫助在NMDARE 治療方面經驗不足的臨床醫生定義最佳、平均和最差應答；推薦從一般管理原則開始，表明NMDARE 患兒的管理最好由具有NMDARE 多學科專業知識的中心的兒科神經病學團隊來指導；強調早期診斷、治療以及預防/治療復發和與患兒家屬積極溝通的重要性。治療上，應給予所有NMDARE 患兒一線免疫治療，對于疑似NMDARE 且已合理排除其他診斷的患兒，應在抗體檢測結果出來之前使用免疫治療。首先應使用皮質類固醇激素，給藥途徑靜脈注射（即靜脈注射甲潑尼龍）優先于口服（即口服潑尼松）。強烈建議將血漿置換療法（TPE）用于重癥患兒。如果使用TPE，則應先于靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）。雖然推薦TPE 用于重癥患兒，但與IVIg 相比，TPE可能引起更嚴重的并發癥（如中心靜脈導管感染）。

一般來說，在治療NMDARE 的前幾個月持續使用皮質類固醇激素，最好是注射或口服或口服減量。根據疾病的嚴重程度和治療方案的可行性，IVIg 的療程可能持續3～6 個月。在資源有限的情況下，可每月口服地塞米松或靜脈注射甲潑尼龍，甚至給予促腎上腺皮質激素沖擊療法，持續3～6 個月。對于僅接受過一線免疫治療且病情嚴重或在開始使用皮質類固醇激素1 周后未能改善的患兒，應考慮另一種一線免疫治療。

對于資源有限無法獲得二線治療的國家，可采用長達3～12 個月的一線免疫治療。在開始2種或更多一線治療約2 周后未能改善的患兒，推薦二線治療優于進一步的一線治療。尤其推薦對重癥患兒采用二線治療方案，目前利妥昔單抗療效普遍優于環磷酰胺。對于第一次使用利妥昔單抗作為二線治療1～3 個月后未能充分改善的重癥患兒，應給予另一種二線治療（如環磷酰胺，反之亦然）。只有對于使用利妥昔單抗和/或環磷酰胺治療1～3 個月后未能充分改善的難治性患兒，才應考慮升級至靜脈注射托珠單抗治療。但共識推薦表明，并非所有患兒均需接受二線治療，只有重癥患兒和未能改善的患兒才需要。有證據表明［3］，二線免疫治療可改善一線治療后未能改善的患兒的預后，并且二線治療可降低復發風險。此外，與晚期開始治療相比，早期使用利妥昔單抗似乎更有利。

專家小組全體成員一致認為，除病情較重或長期受損和住院的患兒外，一般不需要在發病后6 個月內維持免疫抑制。若需要維持（＞6 個月）免疫抑制，則重新使用利妥昔單抗（當CD19 再增殖時）和嗎替麥考酚酯進行適當的治療。但在資源有限的地方，可選用延長一線治療的方案作為維持（＞6 個月）免疫抑制的替代方案。

除了兒童NMDARE 治療的一般原則外，該共識還對NMDARE 復發、HSE 繼發NMDARE 的治療原則以及腫瘤學研究做出了相關聲明。

首先，自身免疫性腦炎復發的臨床病程往往與初發相似。對于NMDARE 患兒，復發往往比初發更溫和。NMDARE 患兒2 年內復發的風險約為12%，未經治療的患兒復發率最高，僅接受一線治療的患兒復發率居中，接受二線治療的患兒復發率最低［4］。對于NMDARE 復發的患兒，均應采用一線免疫治療；復發、二線免疫治療和/或維持（＞6個月）免疫抑制的患兒，應在開始一線治療后2 周內開始考慮重新使用嗎替麥考酚酯或利妥昔單抗。治療NMDARE 通常只使用一種二線治療方案，但對于復發后未能改善的患兒，可使用另一種二線治療。對于NMDARE 復發的患兒，應僅在使用利妥昔單抗和/或環磷酰胺治療1～3 個月后未能充分改善的患兒中考慮升級至使用托珠單抗。復發患兒維持免疫抑制的持續時間應為12～24 個月，這具體取決于臨床表現的嚴重程度、對一線和二線免疫治療的反應、復發次數和治療的不良反應。

其次，對于出現神經系統癥狀復發的HSE 患兒，應立即給予阿昔洛韋，直至排除HSE 復發；同時，對潛在的自身免疫性疾病保持高度懷疑。專家小組一致認為，對于HSE 繼發NMDARE 的患兒的治療方案，與初發NMDARE 的患兒相似。

專家組認為，盡管免疫治療是潛在疾病的首選治療方法，但對癥治療（如抗癲癇藥物）同樣重要。然而，對癥治療可能具有挑戰性并且需要多學科專業知識。如共識推薦中所述，就治療異常行為和運動障礙有用的首選藥物清單，各方達成了共識。需要注意的是，在兒童NMDARE 中使用抗精神病藥物可能會加重運動障礙或誘發抗精神病藥惡性綜合征。

多種類型的自身免疫性腦炎是副腫瘤性的，每種類型都可能具有各種腫瘤的獨特風險特征。有文獻報道稱［5］，由于畸胎瘤表達神經元組織，初發患者患有卵巢畸胎瘤時可能出現副腫瘤現象。各年齡段的患者，從嬰兒到老年人，都可能受到腫瘤的影響。而且，年輕人受到影響的風險更高。因此，NMDARE 患兒必須進行卵巢畸胎瘤和其他腫瘤的篩查，而且應在入院當天至幾周內盡早完成。如果發現腫瘤，則需要切除，以便快速改善病情。

對于兒童NMDARE 的治療時長，多種類型的自身免疫性腦炎對免疫治療有反應，但疑難病例可能需要數周或數月的強化免疫抑制。一般來說，按照推薦中兒童NMDARE 初發時免疫治療總持續時間的中位數，最佳應答約為3 個月（四分位間距3～6 個月），平均應答為9 個月（四分位間距6～12個月），最差應答為18 個月（四分位間距12～24 個月），復發則為12～24 個月，具體取決于患者的嚴重程度和管理治療方式的不同。對“最佳”“平均”“最差”的定義取決于臨床醫生的經驗。因此，本共識給出了免疫應答的相關建議，供臨床醫生參考。

專家組認為，在NMDARE 急性期之后進行充分的康復訓練至關重要，且可改善最終結局，并強烈建議專注后天性腦損傷（如腦炎或外傷性腦損傷）的年輕人康復中心提供康復服務；如進行持續的康復訓練，患者的認知和行為能力將在24 個月內持續改進。此外，鑒于兒童NMDARE 的病例相對罕見，任何治療兒童NMDARE 的推薦或指南都不可避免地基于有限的證據。隨著研究的深入，國際上出現了更多可比性數據，產生了更高質量的證據，但仍然存在許多懸而未決的問題，這應作為未來的研究重點。