貝達喹啉藥代動力學和藥物相互作用研究進展

聶文娟 周文強 初乃惠

結核病是由結核分枝桿菌引起的傳染病，根據患者所感染結核分枝桿菌對抗結核藥物的敏感性可分為敏感結核病和耐藥結核病[1-2]。當結核分枝桿菌對至少兩種一線抗結核藥物(異煙肼和利福平)同時耐藥時為耐多藥結核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)；當對除了異煙肼、利福平和氟喹諾酮類藥物耐藥外，還包括對貝達喹啉或利奈唑胺中任一藥物耐藥時，即為廣泛耐藥結核病(extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB)。貝達喹啉是一種新型抗結核藥物，美國食品藥品監督管理局批準可與其他耐多藥結核病藥物聯合使用治療耐多藥結核病。鑒于部分臨床醫生對其藥代動力學尤其藥物相互作用方面內容了解有限，筆者收集已發表的有關貝達喹啉藥代動力學文獻進行深入總結和闡述，希望有助于指導臨床醫生用藥。

一、藥代動力學基本信息

貝達喹啉通常使用療程為6個月，口服給藥，建議使用劑量為每日1次每次400 mg，2周后改為每周3次每次200 mg，總療程持續24周(每周總劑量600 mg)[3-4]。貝達喹啉的半衰期為4～5個月，建議在停止其他藥物治療方案前4～5個月中斷使用，以減少或避免長時間暴露于單一、低藥物濃度下產生的獲得性耐藥[5]。

貝達喹啉吸收良好，在給藥后4～6 h內達到最大血漿濃度[4]。在治療劑量范圍內，隨著劑量的增加，暴露量成比例增加。它與血漿蛋白高度結合(>99.9%)，廣泛分布于組織中，但腦脊液滲透性較低[5]。貝達喹啉主要通過細胞色素450(CYP)3A4進行肝臟代謝，此外，CYP2C8和CYP2C19也參與代謝[6]。CYP將貝達喹啉在肝內氧化降解為N-單去甲基代謝物(M2)，M2是貝達喹啉的活性代謝產物，其活性約為母體化合物的5倍，故使用影響貝達喹啉代謝的其他藥物(即酶抑制劑或酶誘導劑)時可能導致藥物相互作用，需要避免同時使用或通過減少或增加用藥劑量來維持方案的有效性和安全性。貝達喹啉主要通過糞便排泄，終端半衰期大約164 d(M2為154 d)[4]。

作為治療耐藥結核病的核心藥物，貝達喹啉顯示出良好的療效和臨床治療成功率[3-4]，但在治療過程中應注意監測其不良反應的發生[3]。貝達喹啉可能會導致心臟毒性和肝毒性，且在肝腎功能嚴重損傷的情況下謹慎使用。長期服用貝達喹啉的患者一般耐受良好，最常見的不良反應之一是心電圖QT間期增加，從而導致異常的甚至可能致命的心律失常。輕中度腎臟疾病對貝達喹啉的藥代動力學無影響，中度肝腎損傷患者無需調整用藥方案，但重度肝腎損傷患者需謹慎使用[3]。

二、群體藥代動力學和協變量影響

貝達喹啉為劑量依賴型，半衰期較長。朱慧等[7]檢測了服用貝達喹啉的中國結核病患者，服藥劑量為每日400 mg時，貝達喹啉峰濃度為3.17(1.48，4.82) pg/ml，谷濃度為1.12(0.22，2.32) pg/ml；服藥劑量為200 mg/次，每周3次時，貝達喹啉峰濃度為2.01(0.70，3.97) pg/ml，谷濃度為0.65(0.19，1.12) pg/ml，樣本血藥濃度均在檢測范圍內(0.1～5.0 pg/ml)。Tsuyuguchi等[8]評估了貝達喹啉和其代謝產物M2在耐多藥結核病患者中的藥代動力學指標，結果發現貝達喹啉血漿最大濃度(Cmax)在給藥后4～6 h內達到，與貝達喹啉全球Ⅱ期臨床研究結果相比，日本患者貝達喹啉暴露量略高，且沒有因暴露量升高發生更多更嚴重不良反應。除此之外，貝達喹啉和M2血漿中位濃度分別為1264(910，2244) ng/ml和252(134，290) ng/ml，除1例患者外，所有患者血漿貝達喹啉濃度均>600 ng/ml。

Salinger等[9]希望探索不同的服藥方法，從而獲得更好的有效性和更便捷的服藥方法，其中在前2個月內貝達喹啉的服用劑量為每日1次每次200 mg，后4個月為每日1次每次100 mg，可能會獲得與藥物說明類似的體內暴露水平，該服藥方法目前正在臨床驗證過程中。

因貝達喹啉與血漿蛋白高度結合，為了了解包括白蛋白在內等不同特征因素對貝達喹啉藥代動力學的影響，Svensson 等[10]研究了患者體內白蛋白和體質量水平與貝達喹啉和代謝產物M2藥代動力學的相關性，結果發現335例耐多藥結核病患者中，體質量和白蛋白顯著影響貝達喹啉和M2水平。Alghamdi等[11]也進行了影響貝達喹啉暴露的協變量評估，共有63例患者接受貝達喹啉治療，結果發現體質量每增加10 kg，貝達喹啉最低血藥濃度下降0.12 mg/L(P=0.0011)。另一項包含480例患者的貝達喹啉Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗群體藥代動力學數據[12]顯示，女性患者表觀分布體積相較平均值減少約15%，黑人患者表觀清除率相較平均值增加約50%，但將不同人種和不同性別進行分層比較后，最終治療結局差異無統計學意義。

三、暴露-反應關系

貝達喹啉在治療劑量范圍內，隨著劑量的增加，暴露量成比例增加。為了了解貝達喹啉服用劑量與治療效果的關系，Svensson和Karlsson[13]使用非線性混合效應方法分析貝達喹啉Ⅱb期實驗數據，結果發現使用貝達喹啉會顯著影響分枝桿菌負荷減少，且隨著貝達喹啉暴露量增加，痰培養陰轉率提高。Tanneau等[14]對以上模型進行驗證，進一步明確貝達喹啉的暴露-反應關系，即貝達喹啉濃度越高，細菌負荷下降越快。可見，在使用標準給藥方案治療結核病過程中，因不同因素導致影響貝達喹啉暴露水平的變化，可能與不同治療結局相關，通過優化給藥劑量可能有助于提高結核病的治療效果。

四、藥物相互作用

利福平和利福噴丁是已知細胞色素P450(Cytochrome P450 proteins)酶誘導劑，理論上來說，與貝達喹啉合用可降低其暴露水平進而影響療效，當貝達喹啉與利福霉素類藥物或其他引起或抑制CYP3A4的藥物同時使用，應監測血清藥物水平，以確保充分的治療，并將獲得性耐藥的風險降到最低。Winter等[15]招募32名健康志愿者評估貝達喹啉與利福霉素類藥物相互作用，參與者在第一階段接受400 mg貝達喹啉后進行28 d洗脫期后接受每日利福噴丁600 mg或利福平600 mg，持續21 d，并在第10天開始同時服用400 mg貝達喹啉。結果顯示，使用利福噴丁時貝達喹啉Cmax和藥時曲線下面積(AUC0～inf，即從給藥開始到理論外推無窮遠時間的AUC)分別為未服用利福噴丁狀態下的62.2%(90%CI:53.4%～72.5%)和44.5%(90%CI：40.1%～49.4%)；使用利福平時貝達喹啉Cmax和AUC0～inf分別為未服用利福平狀態下的60.2%(90%CI：52.0%～69.8%)和47.3%(90%CI：41.5%～54.0%)。另一項研究再次驗證了利福霉素類藥物對貝達喹啉暴露水平的影響，Svensson等[16]根據Ⅰ期臨床試驗數據比較單獨服用貝達喹啉和與利福平或利福噴丁同服后藥代動力學水平，結果顯示，與利福霉素類藥物同時使用后貝達喹啉穩態濃度降低約75%～79%，與利福平合用后貝達喹啉清除率增高約5倍，與利福噴丁合用后貝達喹啉清除率增高約4倍，其代謝物M2清除率影響與貝達喹啉相似。Healan等[17-18]評估了健康志愿者聯合服用利福平和貝達喹啉后的藥代動力學水平，共有33名參與者隨機接受2種劑量利福平，參與者在第1天口服400 mg貝達喹啉，第29天服用第2次貝達喹啉400 mg，第20～41天參與者開始服用利福平(300 mg或600 mg)，結果同樣顯示利福平使貝達喹啉暴露量減少約45%，貝達喹啉清除率增加約24%(6.59～8.19 L/h)。可見，與利福霉素類藥物合用會增加貝達喹啉的代謝水平，導致貝達喹啉體內藥物濃度下降，故應避免同時服用貝達喹啉和利福霉素類藥物。

在利福霉素類藥物對貝達喹啉代謝產物M2的影響水平上，利福布汀對貝達喹啉暴露水平未顯示明顯影響，但在第1～29天，其代謝產物M2Cmax增加(48 ng/mlvs79 ng/ml，P<0.0001)，AUC0-inf增加(33 324 ng/mlvs21 635 ng/ml，P<0.0001)。同樣，貝達喹啉與利福平合用時，M2Cmax增加(48 ng/mlvs102 ng/ml，P<0.0001)，AUC0-inf增加(24.579 ng/mlvs9194 ng/ml)，半衰期減少(855 hvs216 h，P<0.0001)，表觀清除率增加(20 ng/hvs49 ng/h，P<0.0001)。盡管臨床意義尚不清楚，但代謝物M2暴露水平增加與貝達喹啉疊加增強療效的同時，可能導致患者面臨更多不良反應發生風險。

為了了解HIV感染人群合并結核病后治療方案的選擇，多項研究開展了貝達喹啉與抗逆轉錄病毒藥物的相互作用。Dooley等[19]對貝達喹啉與依法韋倫的相互作用展開研究，33名健康受試者服用1次貝達喹啉400 mg后，在穩態下服用依法韋倫，與依法韋倫合用時貝達喹啉藥時曲線下面積與單用貝達喹啉時的比值為0.82(90%CI：0.75～0.89)，Cmax比值為1.00(90%CI：0.88～1.13)，無明顯差異。而另一項研究亦對依法韋倫與貝達喹啉的藥代動力學相互作用進行了分析[20]，結果顯示與單次給藥相比，聯合給藥時貝達喹啉和代謝產物M2的穩態濃度降低52%，故建議改用其他抗逆轉錄病毒藥物(如奈韋拉平)與貝達喹啉合用。但也有研究指出，改用奈韋拉平可能會降低患者依從性并影響HIV感染者治療效果[21]。因此，需要進一步研究確定同時服用依法韋倫和貝達喹啉患者的最佳用藥劑量和用藥方案。Svensson等[22]研究了貝達喹啉聯合服用洛匹那韋-利托那韋或奈韋拉平后的藥物相互作用情況，其中奈韋拉平與貝達喹啉合用時未觀察到明顯改變；而在與洛匹那韋-利托那韋合用時，貝達喹啉和M2的清除率分別降低了35%和58%，使貝達喹啉和M2的暴露量分別增加了2～3倍。基于以上結果，奈韋拉平被認為是可與貝達喹啉合用的抗逆轉錄病毒藥物。

由于氯法齊明是CYP3A4抑制劑，貝達喹啉是CYP3A4底物，因此有學者認為與氯法齊明合用可能存在PK藥物相互作用，致貝達喹啉暴露增加，進而增加貝達喹啉毒性，然而研究結果未發現貝達喹啉和氯法齊明在PK-藥物相互作用方面差異有統計學意義[23]。

五、貝達喹啉類似物藥代動力學研究

新化合物WX-081(通用名舒達吡啶)是我國第一個結核病領域1.1類創新藥，口服制劑，通過貝達喹啉化學結構改造優化獲得，通過抑制ATP合成酶影響結核分枝桿菌生長。前期研究結果顯示WX-081對藥物敏感結核病和耐藥結核病的體外和體內活性與貝達喹啉相似。WX-081最大藥物濃度(Cmax)和濃度-時間曲線下面積(AUC0-inf)隨劑量增加而增加，口服和靜脈注射的血漿半衰期沒有顯著差異。除此之外，為了評估WX-081與QT間期延長的相關性，對4種化合物即貝達喹啉、貝達喹啉代謝物M2、WX-081及WX-081 代謝物M3，進行了人體乙醚相關(hERG)離子通道體外分析，結果顯示貝達喹啉和WX-081的拮抗劑半抑制濃度IC50分別為>30.00 μM和>30.00 μM，與編碼鉀離子通道基因(a human ether-á-go-go-related，hERG)影響無關，潛在QT間期延長來自代謝產物，M2和M3的拮抗劑半抑制濃度IC50分別為1.73 μM和1.89 μM，口服WX-081后沒有出現與之相關的心電圖變化[24]。

六、總結與展望

本研究闡述了貝達喹啉的暴露與治療效果關系，以及協變量對藥代動力學參數的影響。結果顯示體質量、白蛋白、性別或年齡等因素可能影響貝達喹啉的藥代動力學水平；貝達喹啉與利福霉素類藥物合用時可能導致暴露降低，故建議盡可能避免同時用藥。盡管目前有指導意見推薦當患者需要同時使用抗逆轉錄病毒藥物和抗結核治療時用依法韋倫替代奈韋拉平，但仍可以考慮其他抗逆轉錄病毒藥物如整合酶鏈轉移抑制劑。

利益沖突所有作者均聲明無利益沖突

作者貢獻聶文娟：設計和撰寫論文；周文強：查閱文獻；初乃惠：指導和審閱論文