激光治療脫發的研究進展

柴小偉 陸正梅

1同濟大學醫學院，上海，200092；2珠琳鎮中心醫院，云南省文山市，663300

據估計，大約50%的男性和女性在一生中會經歷某種形式的脫發，僅在中國，受脫發影響的男性就超過1億[1，2]。其中斑禿(alopecia areata, AA)和男性雄激素性脫發(androgenic alopecia, AGA)在臨床中比較常見，它們在中國的患病率分別為0.27%和21.3%。為了改善脫發癥狀和促進毛發再生，臨床上常采用口服藥物、局部外用以及毛發移植等治療措施。然而，它們存在著療效差、副作用大、復發率高以及價格昂貴等缺點。隨著醫療技術的發展，一些替代性治療如激光治療脫發逐漸在臨床得到應用，因此本文將對激光治療脫發的最新研究進展進行闡述。

1 低能量激光

自1967年研究人員發現激光可以促進毛發再生之后，低能量激光(low-level laser therapy, LLLT)治療脫發便逐漸得到廣泛的應用。由于它能夠促進AGA患者的毛發再生，無嚴重的不良反應，且性別之間沒有明顯差異，于2007年被美國FDA批準用于治療AGA。它治療脫發的理想波長范圍在650～750 nm，理想的光療時間為16周且每周小于60分鐘[3]。

毛囊小型化是AGA患者重要的病理特征。而毛囊的大小和形狀與毛囊中毛乳頭細胞(dermal papilla cell, DPC)的數量有關，因此DPC衰退會導致毛發稀疏和脫落。在研究LLLT對體外人DPC生長的影響時，Joo等[4]發現LLLT通過激活Wnt/β-catenin信號通路和細胞外信號調節激酶途徑促使人DPC的增殖。同時，Panchaprateep等[5]通過比較AGA患者LLLT治療前后DPC蛋白質組的差異性表達時，發現LLLT能通過增加細胞外基質以及膠原蛋白的含量促使毛乳頭和毛囊體積增大。同時LLLT也可直接通過激活Wnt/β-catenin信號通路以及間接通過與毛發基質和DPC的相互作用來促進毛發基質角質形成細胞的增殖，延長毛發生長期，誘導毛干伸長[6]。

近年來，許多臨床研究表明LLLT聯合其它治療手段如微針，富血小板血漿(platelet rich plasma，PRP)，5%米諾地爾等可以提高其治療脫發的療效。其中，一項回顧性研究指出聯合使用LLLT與PRP以及微針可以有效改善AGA患者的癥狀，在第12周和第23周毛發密度分別增加(81±5)根/cm2和(57±7)根/cm2[7]。Liu等[8]通過隨機對照試驗發現LLLT聯合局部外用5%米諾地爾與單一治療組相比能夠明顯改善女性型脫發患者的毛發直徑和密度，降低油脂分泌，然而Ferrara等[9]通過雙盲半頭對照試驗卻發現兩者的聯合使用對男性AGA患者的癥狀無明顯改善，這可能與患者性別、激光照射頻率、脫發嚴重程度等有關。

LLLT除了治療AGA外，對于治療AA、化療引起的脫發以及瘢痕性脫發如額部纖維化性脫發、毛發扁平苔癬也有一定的療效。

2 點陣激光

目前臨床上關于點陣激光治療脫發研究較多的主要是非剝脫性鉺玻璃(erbium glass, Er: Glass)點陣激光和剝脫性CO2點陣激光。Er: Glass點陣激光常用的兩種波長1540 nm和1550 nm均可使AGA和AA患者的毛發再生[10-13]。與Er: Glass點陣激光相比，CO2點陣激光治療脫發的相關研究比較少。據研究表明，CO2點陣激光治療AGA可以明顯增加患者的頭發數量以及密度，同時比傳統的糖皮質激素注射更能顯著的改善AA的癥狀，沒有明顯的不良反應[14，15]。聯合局部外用曲安奈德噴霧劑也是治療頑固性AA的有效方法[16]。點陣激光與其他激光相比，具有損傷小，恢復快的優點；另外點陣激光對黑色素沒有親和力，因此不會對毛發造成損傷。

點陣激光會在皮膚造成許多小的熱損傷柱，形成被正常皮膚包圍的微治療區。合適的激光能量可激活毛囊干細胞進入生長期；能量過高則導致潰瘍和瘢痕形成，抑制毛發再生。因此適宜能量的激光可能通過形成合適的炎癥微環境來激活毛囊干細胞，促進毛發再生。在點陣激光照射后，影響毛發生長的重要因子血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、角質細胞生長因子以及Wnt10b的表達增加[17]。其中Wnt10b是分泌型糖蛋白，通過典型的Wnt/β-catenin信號通路傳遞信號，調節毛囊由休止期向生長期轉變。另外點陣激光造成的熱能會上調熱休克蛋白如HSP-27，促進毛囊干細胞的生長和分化[18]。因此點陣激光促進毛發的再生可能與傷口愈合過程中的炎癥微環境、毛囊周圍血管生成、Wnt/β-catenin通路激活以及HSP-27表達上調有關。

3 準分子激光

308 nm準分子激光(excimer laser, EL)是目前研究最廣泛的激光之一。美國一項關于光療趨勢的研究報告顯示：采用EL治療皮膚病的患者數量以每年29%的速度增長[19]。EL是一種由惰性氣體和鹵化物氣體組成的新型激光，可提供308 nm波長的紫外線B，已被FDA批準用于治療皮膚科的白癜風、銀屑病和特應性皮炎等。EL通過靶向照射精確治療患處，因此適合局部病變，如頭皮、手掌和腳底等。Lee等[20]通過Meta分析指出113例AA患者經過EL治療后，50.2%的患者至少有75%的毛發得到重新生長，且無嚴重不良反應，因此EL是治療AA安全有效的非侵入性方法。它對成人和兒童的斑片型AA有效，而對全禿和普禿的效果不明顯，其中過敏性體質(atopic diatheses)是其不良的預后因素。最常見的不良反應是輕度紅斑，其它如色素沉著，瘙癢，皮膚輕度脫皮等，不需要停止治療或額外治療[20]。EL治療脫發的具體作用機制尚未闡明，可能與其產生的紫外光使T淋巴細胞DNA損傷或者斷裂，從而導致T淋巴細胞增殖減少有關。

除了AA外，EL對于治療額部纖維化性脫發和毛發扁平苔蘚也有一定的療效。

4 激光輔助給藥

治療脫發的挑戰之一是將藥物導向合適的靶點，即位于角質層之下的毛囊。皮膚角質層由角質形成細胞組成，厚約10～15 μm，起著屏障作用，所以大多數皮膚上的局部用藥生物利用度只有5%左右[21]。新興的激光技術除了能夠直接促進毛發再生之外，也能夠改善局部藥物在皮膚的滲透性，如米諾地爾[11，14]、非那雄胺溶液[22]、生長因子溶液[23]、脂肪細胞來源的間充質干細胞條件培養基(adipocyte-derived mesenchymal stem cells-conditioned media，ADSC-CM)[24]等，從而改善脫發癥狀。其中，ADSC-CM富含許多促進毛囊活化的細胞因子和生長因子如VEGF，胰島素樣生長因子，肝細胞生長因子，血小板源性生長因子等。將1550 nm Er: Glass點陣激光聯合局部應用ADSC-CM能夠促進AGA患者的毛發再生，且無明顯不良反應[24]。點陣激光除通過光熱分解作用在皮膚表面形成垂直的微通道外，還可能與皮脂相互作用，進而破壞皮膚角質層的屏障功能，增加抗脫發藥物的皮膚輸送。另外，藥物的生物利用度也受微治療區的密度、激光通量、熱凝固層的厚度以及給藥時間的影響。Pidal等[21]對接受2940 nm 鉺釔鋁石榴石點陣激光輔助給藥的患者進行術后活檢，發現應用點陣激光后 24小時內使用藥物可達到較好的治療效果。目前，仍有許多正在研究的關于點陣激光輔助給藥的臨床試驗，如1927 nm銩點陣激光聯合局部應用富含毛發生長因子的KeraFactor治療AGA(NCT04882969)等，見表1。

表1 近年來在臨床試驗中心注冊的激光聯合局部用藥治療脫發的臨床研究

5 總結

本綜述闡述了激光單一或聯合藥物治療脫發在臨床應用、基礎研究的最新進展(表2)。除了本文所提到的激光治療脫發外，還有中胚層療法、微針療法和富血小板血漿也成為潛在的脫發治療方式。雖然目前研究發現激光治療脫發是一種安全有效的方法，但是仍有很多不足之處，如大多數臨床研究的樣本量比較小且隨訪時間短，研究結果容易產生偏倚。同時，在基礎研究上，對于激光治療脫發的具體作用機制尚未完全闡釋清楚。因此，需要投入更多高質量的基礎研究以及臨床試驗來闡明激光治療脫發的作用機制和最佳治療方案。

表2 2020年以來在國際期刊上發表的激光治療脫發的相關措施