顱內多發膠質瘤的發病機制及臨床診斷進展

陳勝利, 杜靖宇，2, 胡昌辰, 齊澤迪,2, 陳良崇,2

(1.山西省人民醫院神經外科，山西省太原市 030012；2.山西醫科大學，山西省太原市 030001)

顱內多發膠質瘤(multiple cerebral gliomas,MCG)是一種少見類型的膠質瘤,指顱內同期發生2個或2個以上的膠質瘤，該概念最早由Bradley提出，Batzdorf等[1]是最早將多發膠質瘤分類的學者，他們根據腫瘤生長的特點，將多發膠質瘤分為多中心和多灶兩種，其中，多灶膠質瘤的病灶相隔相對較近，且多個病灶間存在明顯的播散途徑，比如通過腦脊液通道、蛋白質傳導束等播散，而多中心膠質瘤的病灶間相隔遠，腫瘤細胞間一般無明顯的播散途徑。根據這兩種膠質瘤的定義，目前多數人認為，多中心膠質瘤的病灶為獨立起源，多灶性膠質瘤的多個病灶是由一個共同的起源遷移播散而來的，由于膠質瘤病灶間有無明顯播散途徑很難界定，所以也有人建議將至少相鄰2 cm或位于不同腦葉的MCG定義為多中心型膠質瘤[1]。本文綜述了MCG的發生機制、臨床診斷和鑒別診斷進展。

1 MCG發生機制

學術界對于MCG的發生機制目前尚未達成一致性認識，各方爭議較大，現存以下幾種主流的觀點。

1.1 兩階段假說

提出“兩階段”假說的學者認為[2]：在中樞神經系統的發育過程中，部分人可能會先發生一次廣泛但是致癌能力較低的突變，一部分突變后的細胞對癌變有一定的防御能力，而另一部分則傾向于發生癌變，發育成為腫瘤細胞的初代細胞。隨后，受到生化、病毒或寄生蟲、激素、機械等多重外界因素刺激，這些初代細胞最終以不同的速度在多個不同位點發生癌變，轉變成膠質瘤。這些突變的細胞可能來源于非同種原始細胞，因此，膠質瘤細胞的出現部位就可能不是很固定[3]。

1.2 細胞分子及遺傳學特征相關學說

細胞分子及遺傳學研究表明，MCG患者可能存在某些基因缺陷，導致這些患者對膠質瘤易感。有人認為膠質瘤來源于含有胚泡蛋白的原始細胞，這些細胞將在隨后的某個時間進行表達[4]。如作為腫瘤抑制基因之一的p53腫瘤抑制蛋白，被發現在MCG的腫瘤細胞中廣泛突變，并且與腫瘤的發生與發展關系密切[5]。

1.3 移位原始細胞分化學說

移位原始細胞分化學說認為，MCG由中樞神經系統發育過程中移位的原始細胞分化而來，如果顱內存在多處這種移位的原始細胞，則有可能在顱內不同部位發展形成突變類型相同的腫瘤[4，6]。

1.4 癌細胞轉移學說

癌細胞轉移學說認為，膠質瘤本身可以通過神經纖維聯結(如胼胝體、透明隔)、腦脊液、血液、局部轉移等方式形成多發病灶，類似于癌細胞轉移，這種機制多用于解釋多灶性膠質瘤[7]。

隨著分子生物學的發展，現已能夠在分子水平對膠質瘤進行更為深入地剖析。目前，借助分子模擬等先進技術手段，通過癌癥基因組學相關方法，科學家已經初步建立腦膠質瘤分子分型，這是該領域的重大進展，有研究發現了與MCG相關的遺傳因素變化，例如P53突變、染色體1p36缺失和BRCA-1突變等。一般而言，TP53突變以及血小板衍生生長因子受體過度表達多數見于低級別膠質瘤的早期變化；pRB改變和雜合性丟失(LOH)19q，與間變性膠質瘤進展有關，多數間變性膠質瘤可惡性進展為多形性膠質母細胞瘤[1，5，8-9]。近期還有人在3個多中心膠質瘤的細胞系中發現外顯子7的無義突變，并且該突變出現在原始腫瘤細胞中而非在增殖細胞系的DNA中被發現，這說明此突變發生在腫瘤發病之前[3]。另外，多中心型膠質瘤在非典型IDH突變型腫瘤中更為常見，而且常伴有其他惡性腫瘤，該現象支持遺傳易感性人群的膠質瘤多克隆起源機制。

2 流行病學調查

由于MCG較為少見，相關流行病學調查報告也極其罕見。根據美國腦腫瘤注冊中心統計[8]，顱內多中心膠質瘤、MCG及單發膠質瘤的發病率分別為4%、25.4%和72.2%，在一項膠質瘤患者的大腦組織切片研究中發現，在241例膠質瘤患者中，罹患多中心膠質瘤的患者占7.5%，而其中僅2.9%具有不同的病理學性質[10-11]。可看到，即使是多中心型膠質瘤，無明顯組織聯系的各個病灶也經常傾向于發展為相同類型的膠質瘤，說明膠質瘤患者對某種類型的膠質瘤易感，這可能與基因缺陷有關。

MCG的發生率約為總腦膠質瘤的20%，以多灶性膠質瘤為主，且MCG患者的平均年齡大于單發膠質瘤患者[12]。在多灶性膠質瘤的多種轉移方式中，直接向周圍白質浸潤最多，其次為，通過白質纖維束播散，再次是沿腦膜-蛛網膜下腔播散或是沿小血管間隙及室管膜下等膜性結構播散。MCG累及的顱內多個部位中，幕上多見，較少累及幕下，其他研究也發現，MCG的病灶分布以額葉、顳葉及頂葉受累最為常見，另外，包括島葉、丘腦、胼胝體、海馬、小腦及腦干等多個部位也可被累及[13]；也有相關研究發現，累及皮層區以及室管膜下區的膠質瘤多發的傾向更為常見，這可能與這兩個部位存在的豐富神經干細胞有關[14-15]。

MCG的發病率隨年齡增長，75～84歲為發病率最高的年齡段，且男性較女性多見[9]。單就易患人群來看，MCG與單發膠質瘤十分相似。此外，應激性生活事件與多發膠質瘤的發生有相關性，應激性生活事件可以引起機體的應急反應，通過調節個體情感，改變行為方式或是通過神經內分泌系統、免疫系統等對機體產生一定影響。

3 臨床診斷

3.1 臨床表現

絕大多數膠質瘤患者訴有頭痛癥狀，但頭痛可忍受，且大多數人不會因為偶爾的頭痛而進行系統檢查。所以，國內的MCG患者常以癲癇發作或局部肢體活動障礙為第一就診原因，多數患者同時伴有視乳頭水腫及惡心嘔吐癥狀，應該與腫瘤占位所導致的顱內高壓有關，其他癥狀與腫瘤引起的顱內組織壓迫有關。許多膠質瘤患者無典型的臨床表現，除頭痛外，感覺障礙、視力障礙、人格改變、記憶力減退、認知功能障礙，語言運動障礙以及癲癇等均較為常見，還有一些少見的癥狀如眩暈、昏厥、周圍神經病變等癥狀。[14-17]可見，缺少特征性臨床表現是MCG患者診斷的一大難點。

3.2 影像學檢查

臨床上對于MCG的診斷一般需要首先借助影像學表現，并結合相關臨床表現做出經驗性診斷，再行手術治療以解除MCG的占位效應，然后行術后病理檢查才能確定診斷。若患者因為各種原因無法行手術治療，也可以借助影像學技術進行立體定向穿刺獲取標本，以確定腫瘤的詳細情況，為后續結合放化療治療奠定基礎[18]。

相對于各種臨床影像學診斷方法來說，核磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)可通過多序列成像，以明確腫瘤位置、大小、形態特點、腫瘤與周圍白質傳導束之間的關系，且具有安全、無創及軟組織分辨率良好等優點，是當下診斷MCG首選的檢查方法。MCG的MRI特征與單發膠質瘤類似，其影像學診斷要點主要有[19]：①兩個或兩個以上的腦葉受累。其中最常見的部位為視神經以及白質通道，例如胼胝體等，有時也可見軟腦膜受侵犯；②病灶在T1上為低信號，T2為高信號，以白質為著(CT多呈等密度或稍低密度，常無中線移位，有時可見鈣化)；③臨近的腦溝腦室彌漫性縮小，有時可能僅見腦室或白質腫脹；④增強掃描一般無強化或僅可見部分區域強化，腫瘤侵及腦膜或視管膜則可見線樣腦膜或視管膜強化。MRI多序列掃描可為手術方式制定提供參考，而術后進行MRI檢查則可明確患者術后腫瘤殘留及復發情況，為MCG患者改善預后提供依據。然而，MRI對良惡性定性評估以及腫瘤邊界的定量分析等方面則存在一定的局限性。

利用組織間磁敏感程度不同為成像基礎的磁敏感加權成像技術可通過對瘤體內血管、血液等的研究，達到更精確定性和定量研究的效果[20]。多發膠質瘤在DWI圖像上計算得到的ADC值比單發膠質瘤明顯降低[21-22]，此類研究對于利用影像學技術更精準地診斷顱內疾病有更加重大的意義。

3.3 病理學檢查

雖然臨床上結合影像學檢查診斷MCG的技術已經相當成熟，其檢出率很高而且誤診率低，但是目前臨床通過影像學檢查對于其他多發顱內占位如多發轉移瘤等仍有誤診為MCG的可能，故病理活檢結合影像學檢查仍為MCG確診的金標準。

由于MCG包括多中心及多灶膠質瘤，它多個不同病灶的病理類型可能相同，也可能會不同。故在臨床上，對于MCG的病理診斷一般遵循高就原則，也就是說，當MCG多個病灶的病理類型或WHO分級不同時，描述該MCG一般采用最高的WHO級別診斷[10]。MCG以高級別較多見，但也存在低級別MCG，低級別MCG的預后相對較好。

膠質瘤的WHO病理分級為Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級和Ⅳ級[23]。膠質瘤診斷報告主要有組織病理學診斷和分子病理學診斷。組織病理學可以確定病變是否為神經膠質瘤及其惡性程度。分子病理學是通過基因檢測來識別腫瘤的基因突變特征，有助于腫瘤亞型的分類、預后評估和找到相對敏感的放療化療方式，從而指導放化療、靶向治療等治療方案的制定。對疑似腫瘤細胞組織進行病理學活檢時，所實施的基因檢測可以為膠質瘤的分類鑒定、治療和預后評估提供重要依據，是目前進行手術治療不可或缺的一個環節。常見的膠質瘤檢測基因主要包括IDH、1p19q、MGMT、TERT、EGFR、TP53、BRAF等[24]。多種膠質瘤基因突變中存在著MCG特有的基因，這些基因可能與細胞的突變傾向、膠質瘤細胞的遷移及侵蝕性有關，借助于病理學檢查可找到相關基因并針對這些基因或基因產物研發相關的靶向藥物，對未來MCG治療的進一步發展具有重要意義[24]。腦膠質瘤患者的腦脊液中可能存在少量膠質瘤細胞，考慮到多發膠質瘤經腦脊液擴散的概率更大，檢出率有可能更高，將來有望僅通過腰椎穿刺即可病理送檢確診膠質瘤。這類研究對于膠質瘤的早期篩查、晚期不能耐受手術患者的治療有重大意義[25]。

4 鑒別診斷

4.1 多發轉移瘤

多發轉移瘤常可發現顱外的原發灶，且顱內轉移瘤好發于頂枕葉的皮質層及白質交界處，但MCG可發生在顱內的任何部位，如各個腦葉、小腦及腦干等部位。體積方面，轉移瘤的病灶常較MCG小，且大多大小相近，MRI上可見轉移瘤的病灶多不規則強化，且伴有明顯的瘤周水腫，其邊界亦可呈現多樣性的特點，相比之下，MCG可僅表現為單一增強或環形強化，或表現為無強化，瘤周水腫相對較輕。在DWI像上，腦轉移瘤和腦膠質瘤的瘤實質區及瘤周水腫區ADC值均高于對側正常區，并且腦轉移瘤瘤周水腫區ADC值和rADC-p值要高于腦膠質瘤[22]。另外轉移瘤多由原發灶轉移而來，可行骨掃描等輔助診斷[26]。

4.2 淋巴瘤

淋巴瘤好發于腦表面或中線及腦室周圍，CT呈等密度或稍高密度，MRI呈等T1或稍高T1，等T2或稍低T2[27]。由于淋巴瘤的囊變、壞死或出血等所占比率明顯小于膠質瘤，故比膠質瘤的邊界更加清晰，且均勻強化，存在“缺口征”和(或)“尖角征”，擴散加權成像高信號征象上所占比率大[28]。

4.3 多發腦膿腫

腦膿腫多有明顯發熱等感染癥狀，且多有膿腫壁形成，膿腫壁呈T1信號和T2相對低信號，增強后膿腫壁強化，呈花環樣改變；膿腫呈T1低信號、T2高信號和DWI高信號；病灶周圍的水腫帶呈T1低信號和T2高信號[29]。由于腦膿腫也有較大的水腫帶，有的病例在影像學上與膠質瘤類似，需仔細鑒別，若治療時導致膿腫擴散，可能會危及患者生命。

綜上所述，鑒于MCG無特征性的臨床表現特點，目前診斷主要靠核磁多序列成像和病理學檢查，還需要與相關的多發顱內疾病進行鑒別診斷。今后的研究可以在發病起因、影像學及組織病理學檢查基礎上進一步開展基因學相關分析，從分子水平深入了解MCG的發病機理。此外，不能忽略跨學科交流合作以及大數據等先進科學技術的專業應用。隨著對膠質瘤的理解進一步深入，有助于個體化診療方案的制定，為MCG的診治提供新思路，并達到改善其生存質量和延長生存時間的終極目標。