PSMA-PET在去勢抵抗性前列腺癌診斷與治療中的應用進展

劉犇 詹偉濤

前列腺癌是一種雄激素驅動的疾病，因此對晚期前列腺癌患者采取的全身治療方法是雄激素剝奪療法[1]。盡管該方法具有顯著的效果，但幾乎所有患者最終會發生疾病進展，并隨之出現去勢抵抗。研究顯示，近年來雖然雄激素剝奪療法在治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer,CRPC）方面取得了一些進展，但患者平均生存期僅3年左右[2]。對于以治愈為目的的初始治療（即根治性前列腺切除術、外照射放療、近距離放療）失敗的患者，可以選擇采取雄激素剝奪療法，或在疾病進展情況下采取化療[3]。對于非轉移性CRPC患者，除常規雄激素剝奪療法外，還可以使用3種不同雄激素受體抑制劑（恩雜魯胺、阿帕他胺和達羅他胺）[4]。對于轉移性CRPC患者，臨床醫生可以從基于紫杉烷的化療（多西他賽或卡巴他賽）、抗雄激素治療、223Ra、PARP抑制劑以及前列腺特異性膜抗原（prostate specific membrane antigen,PSMA）靶向放射配體治療中進行選擇[5]。由于缺乏準確的CRPC預后模型，前列腺癌治療方案的選擇較為困難。近年來，PSMA-正電子發射型計算機斷層顯像（positron emission computed tomography,PET）的出現為前列腺癌的診斷與治療帶來新的希望[6-7]。因此，本文就PSMA-PET在CRPC診斷與治療中的應用進展作一述評。

1 PSMA-PET概述

PSMA是Ⅱ型跨膜蛋白，由19個細胞內部氨基酸、24個跨膜氨基酸和707個細胞外氨基酸組成[8]。在過去幾年里，PSMA的幾種放射性標記小分子配體，如68Ga-PSMA-11、18F-DCFPyL 和18F-PSMA-1007，被引入作為前列腺癌的新型PET示蹤劑。然而，目前晚期前列腺癌的檢查仍然基于常規影像學，包括胸、腹、盆腔CT，以及MRI、全身骨掃描等。PSMA-PET在中高危型前列腺癌原發病或復發分期的診斷中表現出前所未有的準確性。在引入PSMA-PET的同時，轉移性CRPC的治療迅速發展，各種新的治療方案獲得批準或正在進行Ⅲ期臨床研究中。在原發性前列腺癌中，PSMA-PET診斷盆腔淋巴結轉移和遠處轉移方面均優于常規影像學檢查。此外，PSMA-PET在前列腺內腫瘤定位中發揮重要作用，尤其是與多參數MRI結合使用時。在生化復發的前列腺癌患者中，尤其是在前列腺特異抗原（prostate specific antigen,PSA）水平較低的情況下，PSMA-PET具有更高的病變檢出率。在根治性術后的寡轉移患者中，PSMA-PET可以指導針對轉移灶的靶向治療，使患者生存獲益。PSMA-PET是一種可靠的全身成像方式，能在CRPC二線治療以及評估患者是否適合放射配體治療（如177Lu-PSMA）中發揮關鍵作用[9]。

2 PSMA-PET在CRPC診斷中的應用

2.1 PSMA-PET在非轉移性CRPC診斷中的應用非轉移性CRPC是指盡管進行了充分的雄激素剝奪治療，但血清睪酮仍低于50 ng/dl或1.7 nmol/L；間隔1周，連續3次PSA升高且較最低值升高＞50%，且PSA＞2 ng/ml（歐洲泌尿外科學會）或PSA＞1 ng/ml（前列腺癌工作組3），同時常規影像學檢查提示無轉移擴散[6，10]。

研究表明，PSMA-PET對非轉移性CRPC的診斷準確性和可重復性更高。Eiber等[11]采用68Ga-PSMAPET/CT診斷前列腺癌根治術后生化復發且每年PSA升高速度≥5 ng/ml的患者，結果顯示病變檢出率達100%。一項多中心回顧性研究納入接受過PSMAPET和常規影像學檢查（CT+骨掃描或全身MRI）、PSA至少為1 ng/ml的CRPC患者67例，結果顯示有10例患者在PSMA-PET診斷中分期升級，其中6例患者常規影像學診斷為非轉移性CRPC[12]。對于患者的局部復發以及淋巴結、骨或內臟轉移，PSMA-PET與常規影像學檢查具有70%的一致性，但PSMA-PET表現出更好的可重復性和準確性，尤其是對于非轉移性CRPC的患者[12]。Weber等[13]評估了PSMA-PET檢測早期CRPC（PSA≤3 ng/ml）的價值，結果顯示在55例CRPC患者中，41例患者 PSMA-PET呈陽性，16例僅有局部病變，25例有遠處轉移；因此認為早期CRPC檢測有助于局部或寡轉移病變的延遲治療。Fendler等[14]對 200例非轉移性 CRPC、PSA＞2 ng/ml和轉移風險較高 [PSA倍增時間≤10個月和（或）Gleason評分≥8分]的患者進行PSMA-PET檢測，結果顯示55%的患者有遠處轉移，而常規影像學檢查卻為陰性。

越來越多證據表明，在常規影像學檢查為非轉移性CRPC的患者中，PSMA-PET檢測 M1期CRPC的比例＞50%，這表明患者處于疾病早期進展的高風險中，應及時給予全身治療。Lohaus等[15]在雄激素剝奪療法期間PSA升高的患者中，通過PSMA-PET檢測到轉移。15例轉移灶≤3個的患者接受高劑量放療，其中11例PSA下降，6例超過12個月未檢測到PSA進展。然而，目前尚未明確PSMA-PET對非轉移性CRPC患者總體生存率及生活質量的影響。因此，可以將PSMA-PET納入非轉移性CRPC患者的臨床分期和隨訪前檢查，但其治療決策還是應該基于常規影像學檢查，而不應基于PSMA-PET的發現。

2.2 PSMA-PET在轉移性CRPC診斷中的應用 相較于骨掃描，PSMA-PET具有更高的靈敏度和特異度，可以更早地發現轉移病灶，使患者接受更早期的治療。Rowe等[16]對8例轉移性CRPC患者的進行骨掃描和18F-DCFBC-PSMA-PET檢測，結果顯示PSMAPET陽性但骨掃描陰性或可疑的比例為31%，骨掃描陽性但18F-DCFBC-PET陰性或可疑的比例為9%。Pyka等[17]將126例前列腺癌患者的68Ga-PSMA-PET與骨掃描檢查結果進行比較，其中包括40例轉移性CRPC患者，結果顯示PSMA-PET和骨掃描均檢測出骨轉移病灶；由于未行活檢，筆者對PET、骨掃描、附加成像及隨訪數據進行綜合比較，認為PSMA-PET較骨掃描具有更高的靈敏度、特異度、準確度、陽性預測值和陰性預測值。Harmon等[18]比較了Na18F-PET/CT和18F-PSMA-PET/CT在診斷前列腺癌骨轉移中的空間一致性，結果顯示隨著轉移性前列腺癌從去勢敏感發展為去勢抵抗，Na18F-PET/CT和18F-PSMAPET/CT檢測結果的不一致性會更為明顯。Brauer等[19]研究表明，68Ga-PSMA-PET作為常規分期以及在223Ra治療前的影像學篩查手段，可以準確發現內臟轉移和骨掃描中表現為攝取不足的骨轉移，這可能導致大量患者治療策略發生改變，應在未來臨床試驗中予以考慮。骨轉移通常存在于轉移性CRPC患者中，由于大部分活檢腫瘤細胞不足以進行下一代DNA測序，因此阻礙了對CRPC的精準診斷。van Steenbergen等[20]證實PSMA-PET結合MRI彌散加權成像具有指導活檢的潛力，有助于提高骨轉移驗證的成功率。

3 PSMA-PET在指導CRPC臨床治療中的應用

3.1 PSMA-PET在指導非轉移性CRPC臨床治療中的應用 由于PSMA-PET能進行3D病灶定位，可能導致之前骨掃描發現的非轉移性CRPC轉變為轉移性CRPC，從而影響患者的治療決策[21]。與常規影像學檢查相比，PSMA-PET可以更好地識別PCWG3 CRPC臨床試驗目標人群，尤其是對于非轉移性CRPC[12]。SPARTAN研究評估了阿帕他胺在具有高轉移風險的非轉移性CRPC患者中的療效，結果顯示阿帕他胺治療PSA倍增時間＜10個月的非轉移性CRPC患者具有明顯療效，中位無轉移生存期為40.5個月，明顯高于安慰劑組的16.2個月[22]。但一項回顧性國際合作研究依據SPARTAN試驗的納入標準從大型隊列中篩選出200例患者進行PSMA-PET檢測，結果顯示98%的患者檢測到淋巴結轉移和遠處轉移；盡管這些患者將受益于雄激素受體抑制劑，但局部挽救治療是否在這個高風險隊列中有額外益處仍然需要進一步探討明確[23]。Heidegger等[24]指出，如果在采取阿帕他胺、達羅他胺和恩雜魯胺治療的Ⅲ期試驗中使用PSMA-PET代替常規影像學檢查診斷CRPC，非轉移性CRPC患者轉變為轉移性CRPC患者的可能性較高。但到目前為止，批準用于M0、M1期CRPC治療的新藥的臨床試驗均基于骨掃描和CT檢查，尚不清楚在非轉移性CRPC患者中應用PSMA-PET是否使患者的治療受益。因此，建議臨床上認真評估PSMAPET的價值，為其可比性設定標準，并將其應用于未來前瞻性試驗中。

3.2 PSMA-PET在指導轉移性CRPC臨床治療中的應用68Ga-PSMA-PET可能是評估轉移性CRPC治療反應的一種潛在方法。Seitz等[25]在接受多西他賽化療的轉移性前列腺癌患者中使用68Ga-PSMA-PET進行治療反應評估，對于不同的轉移部位，68Ga-PSMAPET的治療反應評估效能可能優于傳統CT，并有助于區分疾病進展和治療反應。Grubmüller等[26]回顧性分析了43例轉移性CRPC患者在全身治療前后的PSMA-PET參數，結果顯示PET參數、實體瘤治療療效PET評價標準和實體瘤療效評價標準（1.1版）測量值的變化與PSA水平有關，與總生存期無關；值得注意的是，僅55.2%的患者存在實體瘤療效評價標準（1.1版）可測量的病灶。放射配體治療期間基于PSMAPET的反應評估有助于治療反應的觀察，即使PSA水平升高，臨床醫生和患者也無需過度著急。Ahmadzadefar等[27]證實PSMA-PET在評估223Ra治療后的反應方面也優于PSA。

4 PSMA靶向放射配體治療

在惡性組織中，因為發現增加的PSMA表達存在于與實體瘤新生血管系統相鄰的基質中，所以PSMA被認為參與血管生成[28]。PSMA在90%～100%的前列腺癌局部病變以及淋巴結轉移和骨轉移中可以選擇性過度表達，是一種可靠的前列腺癌組織標志物，也被認為是治療的理想靶點[29-30]。基于PSMA與核素特異性結合的內照射治療為臨床前列腺癌患者提供了更多可能性，其中以131I、177Lu和90Y等核素標記的特異性抗體或抗體片段以及PSMA為治療靶點的研究受到廣泛關注。Calais等[31]一項使用177Lu-PSMA-617治療轉移性CRPC的PSMA靶向分子放射治療的前瞻性試驗結果顯示患者中位總生存期為14個月，并改進和優化了177Lu-PSMA-617治療管理方案。Crumbaker等[32]評估了177Lu-PSMA-617聯合艾屈諾酯栓劑（NOX66）治療終末期轉移性CRPC患者的安全性，結果顯示NOX66與177Lu-PSMA-617聯合治療是一種安全、可行的治療策略，適用于接受三線及以上轉移性CRPC治療的患者。雖然將NOX66添加到177Lu-PSMA-617是安全的，但仍需要進一步研究，以評估其增強177Lu-PSMA-617抗癌作用的潛力。Zechmann等[33]研究發現，在實施單周期131I-PSMA靶向放射配體治療后，60.7%的患者PSA水平下降＞50%；在骨痛患者中，84.6%出現完全或中度的疼痛減輕；在不良反應方面，血液學毒性反應較為輕微，25%的患者存在短暫的輕中度口干，未觀察到對腎功能有不良影響。

5 PSMA-PET在CRPC隨訪中的應用

68Ga/177Lu-PSMA-11/-617是針對PSMA最常報道的診斷治療組合。盡管吸收劑量與靶表達強度相關性的研究結果不一，但PSMA-PET已被證實可以預測患者的臨床結局，且在治療前或治療中常規實施能評估是否具有行PSMA靶向放射配體治療的指征[34]。Ferdinandus等[35]研究表明，68Ga-PSMA-PET 是患者預后的陽性預測因子。Emmett等[36]使用PSMA作為治療靶點和預后指標并用于接受恩雜魯胺治療的轉移性CRPC患者，結果顯示177Lu-PSMA-617和恩雜魯胺的組合可能具有協同作用，是預測預后較好的生物學標志物，有助于指導臨床治療決策，但該組合的安全性和有效性尚未被證實。Fourquet等[37]研究表明，PSMA-PET在檢測CRPC患者殘留病灶方面的總體靈敏度和特異度分別為0.87、1.00，可影響70%患者的治療策略，且PSMA-PET對非轉移性CRPC患者的再分期有效。

6 小結

PSMA-PET在CRPC診斷與治療中具有良好的應用前景。PSMA-PET檢測的高靈敏度和特異度將有助于臨床醫生治療方案的選擇和療效的觀察，可能顯著改變CRPC患者的治療前景，但迫切需要進一步研究來驗證。在獲得更多證據之前，包括CT、MRI和骨掃描在內的常規影像學檢查仍然是CRPC患者診斷和指導治療的金標準[21]。