寒冷對動脈粥樣硬化影響的研究進展

王子卓，耿運玲，吳圣賢，杜雅薇

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是脂質在動脈內膜沉積形成纖維或粥樣斑塊，導致動脈壁增厚、變硬，管腔狹窄，彈性減弱，并可導致缺血、血管破裂等嚴重并發癥的一種動脈硬化性疾病，是多種心腦血管疾病的共同病理基礎，更是導致全球心腦血管疾病高發病率、高死亡率的主要原因[1-2]，嚴重危害人類健康。AS是多種因素共同作用的結果，其病因尚不完全清楚。AS病位在脈，可歸于中醫“脈痹”的范疇，其病機核心與“脈生痰核”密切相關[3]?！端貑枴け哉撈吩疲骸拔迮K皆有合，病久而不去者，內舍于其所合也?！泵}痹日久可傳變于五臟，傳于心為“胸痹”(冠心病)，傳于腦為“腦絡痹”(中風)?！帮L寒濕三氣雜至合而為痹”，寒邪是脈痹最重要的致病因素之一，其作用過程可歸結為“寒生濁邪”[4]?！端貑枴ふ{經論》云：“寒獨留則血凝泣?！焙啊爸魍础薄爸魇找薄昂阅郎钡忍攸c均與AS的發生發展密切相關。明確寒邪侵襲對于AS的影響有助于其臨床預防與治療，是當前研究中需重點關注的問題。

大量流行病學研究發現，冷空氣或季節性、地域性寒冷可導致人群中心腦血管疾病的發生率顯著升高[5-6]，因此，所致死亡率也有所增加[7-8]，說明寒冷與心腦血管事件的發生具有一定相關性。既往研究將這種聯系歸因于寒冷所致的血壓升高，但并不能解釋許多未檢測到血壓升高的病例。有研究指出在冷空氣導致溫度下降期間，由血壓變化引起的心血管疾病風險可能更大，而在冷空氣暴露之后，由AS引起的風險可能更大[9]。近年來，許多學者將關注點轉移到寒冷對AS發生、發展的影響，并發現寒冷對血脂與脂肪組織、炎癥等AS相關因素均有一定影響。

1 寒冷對AS相關因素的影響

關于AS的形成有多種假說，其病理學特征為多種因素導致內皮細胞受損，釋放相關細胞因子，吸引單核-巨噬細胞浸潤至內膜下吞噬脂質形成泡沫細胞，平滑肌細胞增殖遷移并形成新生內膜。AS發生、發展的相關因素很多，其中，脂質與炎癥的作用較為突出。

1.1 寒冷對血脂、脂肪組織與AS的影響 研究普遍認為，脂質代謝紊亂、血脂異常是AS發生過程中的關鍵因素，富含膽固醇的低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)和多種脂蛋白均與AS的發展密切相關[10]。LDL氧化可引起內皮細胞功能障礙，誘導黏附分子、生長因子等表達，使血液中的脂質易沉積在內膜下，募集的巨噬細胞吞噬脂質產生泡沫細胞，導致AS斑塊形成。高脂血癥是AS的重要危險因素之一。早在1957年，Sellers等[11]就報道了在低溫暴露下的大鼠冠狀動脈發生脂質樣變，且寒冷條件下高脂飲食喂養大鼠AS的發生率有所增加，提示寒冷與AS脂質代謝有相關性。大量流行病學調查發現，人群中冬季血脂水平與夏季相比顯著升高[12-13]。巴西坎皮納斯州大學醫學博士Filipe及其團隊在2008年—2010年采集了22.7萬名居民的血液樣本，發現與夏季相比，受試者低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)>130 mg/dL(3.38 mmol/L)的發生率在冬季平均增加8%。以上結果表明寒冷可以升高人體血脂水平，但未闡明具體機制。

有研究認為寒冷導致血脂升高與寒冷刺激下的脂肪組織降解有關，且肥胖是AS發生的獨立危險因素[14]，也提示了脂肪組織與AS可能存在相關性。人體脂肪組織包含白色脂肪組織(WAT)和棕色脂肪組織(BAT)兩種。其中，WAT以儲能為主，可將機體過剩的能量以三酰甘油(TG)的形式儲存在體內。BAT則主要通過線粒體解耦聯蛋白-1 (UCP-1)來發揮產熱和消耗能量的作用[15]。WAT可通過多重機制向BAT轉化，這一過程稱之為“棕色化”。寒冷可以激活BAT，并促進WAT棕色化[16]，已知脂肪動員過程與機體糖脂代謝密切相關[17]，進一步說明了冷刺激下血脂升高與脂肪組織產熱代謝的相關性。Dong等[18]通過實驗證明寒冷可以加重載脂蛋白E基因敲除(ApoE-/-)小鼠AS病變，是由于寒冷激活交感神經系統釋放去甲腎上腺素，作用于β3腎上腺素能受體，活化BAT并促進WAT棕色化，從而改變UCP-1表達，提高脂降解速率及血漿總膽固醇(TC)、LDL-C水平，促進AS斑塊增生和不穩定。

此外，血管周圍脂肪(PVAT)被證明與AS發生、發展密切相關。PVAT是貼近血管外膜的脂肪層，健康條件下PVAT具有舒張血管的作用和脂肪酸緩沖能力，對血管功能有益；而功能失調的PVAT會釋放高水平促炎性脂肪因子“由外而內”促進AS的發展[19]。研究發現，持續輕度冷暴露能夠使小鼠PVAT中mitoNEET基因表達升高[20]，增強PVAT的產熱功能并使炎性基因顯著下調，局部炎癥減輕，TC及TG水平下降，減輕AS病變程度[21]。寒冷對PVAT的功能具有一定程度的改善作用，PVAT有望成為心血管疾病防治的新靶點。

1.2 寒冷對炎癥與AS的影響 AS并不是單純的脂質沉積，也是一種慢性炎癥過程，炎癥與AS的發生發展密切相關，貫穿AS的各個階段。在AS早期，炎癥反應主要表現為血管內皮細胞損傷后表達多種黏附分子，促進單核細胞黏附于血管內皮，遷移至內膜下，變為巨噬細胞攝取氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)后形成泡沫細胞，吞噬脂質。在隨著炎癥進展生成的生長因子和細胞因子的作用下，平滑肌細胞由中膜遷移至內膜并大量增生，產生間質膠原以維持斑塊的穩定。隨著炎癥不斷加重，內皮細胞死亡，激活的巨噬細胞產生多種基質金屬蛋白酶(MMPs)降解間質膠原蛋白和其他細胞外基質蛋白，AS斑塊破裂。目前，臨床用于防治AS的藥物如他汀類也被證明具有抗炎作用[22]，進一步證明了炎癥與AS的相關性。

寒冷可以使機體處于應激狀態，炎癥相關細胞因子是機體重要的免疫因子，應激狀態下可直接產生且瞬間升高。研究表明冷暴露能夠刺激白細胞介素(IL)-2、IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等促炎性細胞因子水平升高[23-24]，從而加重炎癥反應。有臨床試驗也證明了冬季寒冷刺激會增加急性心肌梗死病人促炎因子TNF-α、IL-6、脂蛋白相關磷脂酶A2(Lp-PLA2)的表達，使炎癥反應活躍[25]。鄭曉慧[26]通過實驗發現，寒冷可導致多種炎性因子表達升高，AS斑塊內巨噬細胞增多，結構改變，不穩定性增加，加重AS病變。寒冷可通過加重炎癥反應促進AS發展。

此外，寒冷還可以通過內質網應激(ERS)對AS產生影響。近年來，許多研究提出了ERS在AS進展中的作用。ERS是指在各種刺激因素作用下，未折疊或錯誤折疊蛋白聚積在內質網腔內，同時存在細胞內Ca2+代謝紊亂。ERS的發生與細胞的適應、損傷和凋亡有關，同時還參與脂代謝異常和炎癥反應，與促進AS的多種全身和動脈壁因素相關[27]。間斷冷暴露可以使ERS的標志性蛋白葡萄糖調節蛋白78(GRP78)、C/EBP同源蛋白(CHOP)的表達及c-Jun氨基末端激酶(JNK)磷酸化均顯著增高[28]，其中CHOP通路已被證實在不穩定斑塊中表達升高，證明了寒冷對ERS的影響，并可能通過該途徑進一步促進AS發展。

2 不同冷暴露方式對AS的影響

現有研究中存在多種不同的冷暴露方式，根據其時間、形式不同可分為急性冷暴露(一次性短期暴露)、間斷冷暴露(長期內重復進行短期暴露)和持續冷暴露(長期不間斷暴露)3種。不同冷暴露方式對AS影響不盡相同，故在此進行分類討論。

2.1 急性冷暴露對AS及其相關因素的影響 研究者通過相關人群的臨床試驗，發現急性冷暴露可以顯著激活人體BAT，提高代謝率[29]。同時，急性冷暴露后人體的血脂及血壓都有一定程度上升[30]。急性冷暴露下IL-2、IL-6、TNF-α等促炎性因子水平均升高[24]，從而可能加重炎癥反應。急性冷暴露可以激活BAT、升高血脂、血壓，并提高炎性因子水平，并有可能由此影響AS病變，但由于作用時間較短，目前暫時沒有證據表明急性冷暴露會對AS發展進程產生影響，仍需進一步探究。

2.2 間斷冷暴露對AS及其相關因素的影響 間斷冷暴露對AS的影響表現在多個方面。首先，間斷冷暴露可以作用于脂肪組織并促進BAT活化，提高代謝率[31]。而研究者通過將20周間歇冷刺激家兔與對照組比較發現，冷應激組血脂(TC、TG、LDL)無明顯改變，但ox-LDL、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、IL-8等炎性因子表達升高，同時間斷冷暴露導致AS內巨噬細胞增多，結構改變，不穩定性增加，AS病變加重[26]。間斷冷暴露還會破壞MMPs和其抑制劑之間的平衡，引起AS斑塊內膠原含量減少，削弱AS斑塊纖維帽，造成易損斑塊的形成，導致急性冠脈綜合征的發生[32]?？傊?，間歇冷暴露能夠激活BAT，增強免疫炎癥反應，改變AS斑塊結構，促進不穩定斑塊形成，從多方面加重AS病變。

2.3 持續冷暴露對AS及其相關因素的影響 隋文海[33]通過對ApoE-/-小鼠進行不同溫度下的8周持續冷暴露后發現，持續冷暴露同樣可以作用于脂肪組織，促進WAT棕色化，提高脂降解率并升高血脂水平，并且增加AS斑塊面積與不穩定斑塊，顯著加重AS病變。在炎癥反應方面，持續冷暴露與急性冷暴露表現出的影響并不相同。急性冷暴露可以升高相關促炎因子，而隨著冷暴露時間的延長，TNF-α、IL-2和IL-4的含量變化則呈下調趨勢，逐漸向對照組靠攏，研究者認為這是由于隨著應激時間的延長，細胞免疫向體液免疫漂移，促炎癥細胞因子向抗炎癥細胞因子轉化，機體產生細胞免疫并刺激機體產生體液免疫。另一方面，有研究發現在30 ℃熱中性環境中生活的小鼠會比22 ℃產生更多促炎因子，促進代謝性炎癥，并可能引發AS[34]。持續冷暴露對AS的影響存在促進與抑制兩種不同觀點，其差異可能與冷暴露溫度相關，極低溫度會導致AS加重，而輕度寒冷條件下則可能相反。

3 中醫寒邪與脈痹

3.1 寒邪導致脈痹的病因病機 冷暴露屬于中醫理論中“寒”的范疇，具有豐富的內涵。自然狀態下的“寒”即寒氣，屬自然界六氣之一，為冬令主氣。若寒氣太過，或本有正氣虧虛時，易侵犯人體，即為寒邪。脈痹的病因較為復雜，有內因、外因之分，多內外相合為病，其中尤以寒邪之主。《醫學類聚》認為“寒者，天地殺厲之氣，中傷于人，不急治之，隨經傳遍，生死存之，旬日可見，是以古人謂之大病?！焙疄殛幮埃讉枤?，可致陽氣被遏，運化無權，血脈拘攣，氣血凝滯，發為脈痹?！懊}痹不已，復感于邪，內舍于心”，脈痹形成后復感寒邪可發為胸痹，傳于腦絡可發為中風，從而導致動脈粥樣硬化性心腦血管疾病發生。《素問·陰陽應象大論篇》曰：“寒氣生濁，熱氣生清”。寒氣影響氣機升降出入，氣血運行不暢，水谷精微代謝異常，產生痰飲瘀血等病理產物即為濁邪，變生濁病[4]，即“寒氣生濁”。AS斑塊的形成及其相關高脂血癥等均具有濁病的特點，可歸于血濁[35]。在健康狀態下，適當的寒氣暴露可以激活血中膏脂燃燒，降低血脂；但若寒氣暴露超過了人體能夠調節的范圍，或自身存在代謝缺陷或異常，無法調節機體適應寒冷，變生寒邪、濁邪，就會導致脈痹的發生[36]。由此可見，寒氣暴露的程度可能決定了疾病的發展方向，這與以上探討的冷暴露方式的差異不謀而合。

3.2 外寒與內寒對脈痹的影響 中醫理論中“寒”可分為內寒與外寒?！毒霸廊珪酚醒裕骸胺埠≈捎谕庹?，或由風寒以傷形，或由生冷以傷臟；其由于內者，或由勞欲以敗陽，或由稟賦之氣弱”。外寒即六淫之寒邪，寒從外受，根據感邪方式不同又有傷寒、中寒之別；內寒為內生五邪之一，陽氣虛衰，寒從中生，又稱“虛寒”。前文所論及冷暴露可歸于外寒，《傷寒論·傷寒例》曰：“其傷于四時之氣， 皆能為病， 以傷寒為毒者， 以其最成殺厲之氣也?！薄鹅`樞·百病始生第六十六》有言：“卒然外中于寒，若內傷于憂怒，則氣上逆，氣上逆則六輸不通，溫氣不行，凝血蘊里，著而不去，而積皆成矣。”人體外受寒邪，客于血脈，可致脈管拘攣，氣血運行不暢，臟腑功能失調，痰濁瘀阻，凝于脈中，發為脈痹[37]。當代學者用間斷冷暴露的方法對大鼠進行造模，成功制備了具有心腦血管疾病多見的寒凝血瘀證癥狀的動物模型[38]。若持續感寒，可致寒邪稽留脈中，如《素問·舉痛論》：“寒氣入經而稽遲，泣而不行，客于脈外則血少，客于脈中則氣不通，故卒然而痛?！?/p>

若臟腑功能失調，陽氣虛衰，則寒自內生，即為內寒。人體陽氣主溫煦，陽氣充足方能制約陰寒之氣。若陽氣不足， 其溫熱之性減退， 鼓舞之力衰弱， 陽不制陰，寒邪內生。陽氣無力推動，血行不暢，陰液輸布失常，痰濁凝滯脈中，亦可致脈痹。但“風雨寒熱不得虛，邪不能獨傷人”，臨床上外寒與內寒常相合為病，《太平圣惠方》中云：“風寒之氣客于肌膚，初始為痹，復傷陽經，隨其虛處而停滯，與血氣相搏?！焙皩γ}痹的影響與機體自身陽氣是否充足密切相關。若素體陽虛內寒，突受寒氣，則易感邪發病。

3.3 寒邪導致脈痹的防治 寒邪致病多見于冬季，與四時氣候變化密切相關。《內經》記載“故智者之養生也，必順四時而適寒暑?！薄按合酿B陽，秋冬養陰?！薄疤撔百\風，避之有時。”要預防脈痹的發生，首要順應四時，養生防病，避免寒邪的侵襲，同時要固護自身陽氣，“正氣存內，邪不可干”，若脈痹已成，在治療方面可適用溫陽散寒之法，仲景治療由脈痹傳變所致的胸痹之寒凝血瘀證，以其胸陽不振，陰寒內生，痰瘀互結，治以瓜蔞薤白半夏湯或枳實薤白桂枝湯等溫熱祛寒之劑。李可提倡維護人體陽氣，善于使用大量扶陽散寒方藥救治心腦血管疾病、腫瘤等重大疾病[39]?，F代臨床運用溫陽化瘀法在AS斑塊治療方面也取得了較好療效[40]，說明了溫陽散寒在脈痹治療中的重要性。但需注意辛溫發散之品不可過用、久用，當中病即止，以防耗散太過傷及正氣。

4 小結與展望

寒冷，即中醫“寒邪”，是AS重要的致病因素，冬季臨床心腦血管事件的高發提示了寒冷與AS相關。寒冷對AS發生發展的影響機制較為復雜，與脂質、炎癥等多種因素相關。目前多數研究認為寒冷會通過上述途徑促進AS發生發展，但也有部分研究提示其對AS的防治具有積極意義，這種差異的形成可能與冷暴露的方式、溫度、時間不同有關，輕度冷暴露可能有益于AS，而隨著溫度降低則會產生不利影響，要得出更具臨床參考價值的結論，還需要進一步深入研究，為中西醫結合防治AS相關疾病提供新思路。