系統性紅斑狼瘡相關藥物治療的研究進展*

柴 富 綜述，王春芳 審校

右江民族醫學院附屬醫院檢驗科，廣西百色 533000

系統性紅斑狼瘡(SLE)是一種以局部或全身炎性反應為特征的自身免疫性疾病，發病隱匿，潛在發病率和病死率高,SLE患者有不同的癥狀和體征，臨床診斷SLE的重要依據是自身抗體的產生。當前SLE的病因尚不明確，研究者多參考2019年歐洲抗風濕病聯盟(EULAR)和美國風濕病學會(ACR)聯合發布的SLE診斷分類標準，從不同角度對其發病機制進行探究。SLE的發病機制與基因易感、慢性感染、遺傳、免疫和環境等多個因素均有關，加快SLE的早期診斷成為治療疾病的關鍵環節。目前SLE的臨床治療多以激素和免疫抑制劑為主，由于這些藥物特異性差，長期使用會伴隨嚴重甚至危及生命的不良反應。近年來，新型靶向藥物的不斷出現為SLE的臨床治療提供了新的選擇，這些靶向藥物具有服用方便、不良反應小、效果明顯、代謝快、特異性高等特點，值得深入研究。SLE有多種表現，從輕微的黏膜皮膚表現到多器官和嚴重的中樞神經系統受累等多種免疫致病途徑均在SLE的發生中起重要作用。SLE在全球因種族、年齡和性別的不同，疾病受累程度差異明顯。在系統性回顧全球SLE的發病率和患病率時發現，最高為北美，發病率和患病率分別是23.2/100 000和241/100 000[1]。據報道，我國大陸SLE的患病率為30/100 000～70/100 000[2-3]，以女性患者多見，考慮到現代醫學治療的影響，SLE患者的預期壽命已有所提高，5年平均生存率為82%～90%[4]，但SLE患者的臨床緩解率和完全緩解率都不到3.5%。目前，藥物是SLE患者治療必不可少的環節，隨著醫藥領域的快速發展，治療SLE相關藥物從化學藥物到生物制劑再到小分子化學制劑，治療方式的選擇與之前相比也有所改進，SLE在診斷和治療方面也取得了明顯成效。但SLE是一種慢性、多層次和復雜的自身免疫疾病，其臨床表現、進化歷程和預后差異很大，相關藥物的使用中仍存在一些不足之處需要改進。本文將從SLE的治療原則入手，探究相關藥物優勢與不足的同時，尋求新的治療策略，以供研究者借鑒和思考。

1 治療原則

個體化方案可根據臨床數據、損傷程度、疾病分型及個人體質的不同制訂，使治療更具有方向性，而病情的合理評估是治療環節的關鍵所在。在過去50年里，一些最常見的慢性病的治療策略已經從基于癥狀的方法發展到基于目標的方法，如SLE“達標治療”(T2T)的提出[5]，這是對現有治療的一種優化。T2T的使用已經在許多醫學領域確立，其主要目的是預防損害、控制疾病活動度和改善與健康相關的生活質量，最大限度地提高治療的有效性和減輕藥物的毒性作用，成為改善患者治療結果的一種方式，T2T有望應用于SLE患者高質量的護理中。目前，T2T已經建議將“緩解”確定為治療SLE的目標[6]，并進行了相關的研究和討論，但其實際可操作性仍需要進一步論證。由于地區差異，我國SLE患者的臨床表現與國外不盡相同，為此我國多家機構聯合制訂了《2020中國系統性紅斑狼瘡診療指南》。該指南強調，SLE的治療原則是早期、個體化治療，最大限度地延緩疾病進展，降低器官損害和改善預后，這極大地提高了治療的科學性；加之曾小峰教授[7]短期達標治療和長期達標治療“雙達標”的提出，更加細化了SLE的治療原則，有利于患者更好地控制疾病。

2 SLE傳統抗炎治療

SLE是一種病因不明的慢性炎癥性疾病，患者體內B和T淋巴細胞對環境刺激呈失調狀態，加之自身抗體的形成，嚴重影響了人體正常的免疫功能。感染是引發炎癥的關鍵環節，目前有研究表明某些微生物(如病毒、細菌或真菌)和寄生蟲將造成不同程度的炎性反應[8]，同時可能在宿主抗原的免疫耐受破壞和隨后的免疫功能障礙中發揮作用。因此，抗炎藥物的臨床應用成為SLE治療的必然選擇。糖皮質激素(GC)具有較強的抗炎和免疫抑制作用，其通過降低內皮細胞通透性和產生黏附分子來抑制促炎細胞因子的產生,抑制白細胞的招募，在維持體內代謝平衡和正常臟器生理功能中發揮了重要作用。GC的抗炎作用依賴于該藥的經典基因組途徑，以GC與其受體(GR)結合為起始，經過易位至細胞核來發揮轉錄抑制和轉錄激活的功能。在轉錄抑制中，GC-GR復合物通過干擾促炎轉錄因子的活性來下調促炎蛋白的合成[9]。在轉錄激活中，GC-GR復合物通過與特定基因序列結合來促進某些調節蛋白的合成，包括糖異生、皮膚萎縮、骨形成抑制等。因此，GC在發揮抗炎作用的情況下，也伴隨藥物毒性作用引發的不良反應。GC有關的不良反應與其應用的日劑量、總劑量、用藥時間及經驗用藥密切相關,大劑量會導致丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸紊亂，服用GC的長期目標應該是將每日劑量降至≤7.5 mg或停止使用。另一類抗炎藥物為非甾體抗炎藥(NSAIDs)，其是目前臨床使用較頻繁的處方藥，主要適用于輕、中度的解熱、抗炎、鎮痛及風濕類炎癥等，還可通過耗盡炎癥微環境來抑制癌細胞的生存和增殖。傳統NSAIDs的機制是通過影響環氧化酶1(COX-1)和環氧化酶2(COX-2)的生物活性來阻礙花生四烯酸代謝為前列腺素(PG)。其中COX-1在人體多個組織中分布，它與細胞內環境穩態、胃腸道完整和血小板相關功能有關。COX-2是一種誘導型酶，其多在組織發生炎癥時表達。選擇性NSAIDs可特異性結合COX-2，在控制炎癥的同時，也減輕了胃腸道的不良反應。為了應對長期服用NSAIDs產生的不良反應，美國食品藥品監督管理局(FDA)發布了一份健康咨詢，指出NSAIDs應該以最低的有效劑量使用，并在符合個體患者治療目標的最短時間內使用[10]。為了減輕毒性作用，提高生物利用率，可以對這類藥物進行化學修飾；同時，可利用NSAIDs的前體形式設計具有增強功效的組合制劑，以更安全的方式使用此類藥物。

3 SLE免疫抑制治療

免疫抑制劑是風濕疾病治療的一類常用藥物，其通過抑制機體異常免疫表達來控制體內細胞及體液免疫應答，減輕組織免疫損傷，從而達到降低患者免疫力的作用。該類藥物治療機制包括：清除致敏淋巴細胞、清除機體異常免疫反應中的淋巴細胞、清除非特異炎癥中的非淋巴樣細胞和抑制殘存的淋巴樣細胞的功能。常用免疫抑制劑有硫唑嘌呤(AZA)、霉酚酸酯(MMF)、他克莫司(TAC)、環磷酰胺(CYC)等，且常采用聯合用藥的方式來提高療效。臨床上免疫抑制劑的使用，極大減輕了風濕疾病患者的負擔，其中AZA、MMF和TAC已成為風濕疾病治療的重要選擇，MMF和AZA均可抑制嘌呤的合成通路，進而抑制細胞增殖。AZA常用于SLE的治療，但在狼瘡腎炎(LN)的治療中AZA的療效不如CYC，現對本類藥物作簡單介紹。

羥氯喹(HCQ)是臨床治療常用的抗瘧藥，常與免疫抑制劑聯合用藥，它的藥理機制包括抗炎和免疫調節。多倫多SLE研究團隊的一項研究表明，在疾病的前5年，超過60%的時間使用抗瘧藥治療可能會減少SLE發病次數，降低損傷累積范圍和GC累積用量[11]。HCQ引起的堿化可導致溶酶體的膨脹和空泡化，進而抑制了溶酶體功能，包括酶的釋放、受體再循環、質膜修復、細胞信號傳導和能量代謝[12]。這類藥物的免疫調節作用是由免疫抑制、抗炎、抗凝、光保護等機制介導的，通過免疫調節有助于維持代謝平衡、保護臟器、改善SLE活動性及降低病死率和感染等并發癥的出現。《2020中國系統性紅斑狼瘡診療指南》建議GC聯合HCQ治療效果不佳或無法將激素劑量調整至相對安全劑量以下的患者應聯合使用免疫抑制劑[13]。AZA是由6-巰基嘌呤合成的嘌呤類似物，它是一種拮抗嘌呤的免疫抑制劑，在體內經過一系列代謝后，生成物可與細胞DNA、RNA整合使DNA正常結構受損，導致細胞大小和多核形態改變，通過錯配修補途徑觸發細胞周期停滯和凋亡；AZA也可通過調節RAS相關的C3肉毒素底物1(RAC-1)的活性，將CD28的共刺激信號轉化為細胞凋亡信號，從而起到免疫抑制的作用。臨床上，雖然CYC和潑尼松均被認為是嚴重LN的主要治療方法，有研究建議用CYC僅在短期內用于LN的初始控制，然后用潑尼松和AZA維持治療，但有研究指出與長期使用CYC的患者相比，短期使用CYC會增加停藥后的復發率。總體來說，AZA對SLE患者的治療是有效的。1896年，科學家首次從青霉菌分離出MMF的活性代謝產物霉酚酸(MPA),此后MPA的合成途徑更加多樣化。MPA是一種有效的、選擇性的、可逆的肌苷單磷酸脫氫酶(IMPDH)抑制藥，可作用于鳥嘌呤核苷的從頭合成途徑，使DNA的正常合成受阻。因T和B淋巴細胞的增殖建立在鳥嘌呤的從頭合成途徑之上，而其他細胞主要依賴補救途徑，所以MPA可利用免疫調節機制用于SLE的治療中。有meta分析顯示，相比AZA,MMF是維持LN緩解的有效選擇[14]。但由于MMF的藥物代謝動力學受到多方面因素的影響，比如患者間的個體差異、患者腎功能、與其他免疫抑制劑的聯用等，因此MPA在血漿中的濃度應該受到嚴密的監控。2019年EULAR同歐洲腎臟病學會-歐洲透析和移植協會聯合制定的LN管理推薦中建議Ⅲ/Ⅳ型LN使用MMF或低劑量靜脈CYC進行誘導緩解,單純Ⅴ型LN則首選MMF誘導緩解治療,LN的維持治療建議使用MMF或AZA[15]。也有數據分析發現，CYC、MMF和TAC的疾病緩解率相似，可以作為無應答者的代替品，但TAC治療腎外SLE的療效和安全性尚不明確。

4 靶向藥物

傳統的治療藥物特異性低，長期用藥不良反應較大。近年來，隨著醫藥研究突飛猛進，各種靶向藥物相繼出現，主要包含兩大類，分別為生物制劑和小分子靶向藥物，其主要機制包括抑制B和T淋巴細胞的活化，阻斷免疫細胞間的相互作用，以及抑制細胞因子的產生等。靶向藥物可以作用于特定的病變部位，通過增加目標局部的藥物濃度來減輕藥物對正常組織和細胞的毒性作用，也提高了治療的特異性。

4.1針對B淋巴細胞的靶向藥物 由于自身抗體與SLE的發病密不可分，說明體液免疫的研究有利于深入了解SLE的發病機制，因作用于B細胞表面的靶點不同，藥物選擇也不盡相同。貝利木單抗已于2011年獲得FDA和歐洲藥品監管局(EMA)正式批準，成為近50年來首個獲批用于SLE治療的靶向藥物。B淋巴細胞激活因子(BAFF)是一種腫瘤壞死因子(TNF)樣細胞因子，支持B細胞在不同發育階段的生存和分化。貝利木單抗的作用靶點是與其有較高親和力的BAFF，藥物的結合將影響BAFF作用于B細胞表面上的受體，抑制B細胞的增殖、分化及血清中自身抗體的生成。在21個國家的107個地點進行的一項為期104周的試驗中，使用貝利木單抗治療的試驗組和使用安慰劑治療的對照組都采用了標準治療方式，試驗組發生腎臟相關事件概率和病死率低于對照組,證明了貝利木單抗加標準治療的實用性[16]。有研究表明，貝利木單抗可明顯減緩SLE的疾病活動度，減少潑尼松[17]和GC的用量，但長期服用此藥將增加抑郁癥的風險，可見貝利木單抗仍有較大的改善空間。

利妥昔單抗(RTX)是一種選擇性靶向B細胞特異性表面分子CD20的人鼠嵌合型單克隆抗體，CD20是一種局限于B細胞譜系的細胞表面蛋白，它首先在骨髓中的早期前B細胞階段表達，并在B細胞發育過程中持續存在，直到最終分化為漿細胞。SLE是一種具有復雜發病機制的自身免疫性疾病，B細胞耗盡策略一直備受關注。RTX治療SLE可以通過抗體依賴細胞介導和補體介導的細胞毒作用來誘導細胞凋亡，B細胞的不斷消耗，自身免疫對機體的損傷不斷減弱。因CD20不在造血干細胞、正常漿細胞和其他正常的組織中出現，所以RTX可有效避免廣泛的免疫抑制，提高了用藥的安全性。盡管缺乏試驗證據，但許多觀察性研究顯示了RTX在治療難治性LN和嚴重非腎性SLE表現方面的療效[18]。同時，非腎性SLE和腎性SLE的兩項大型Ⅲ期隨機安慰劑對照試驗已經達到預期目標，盡管目前沒有執照。目前正在評估RTX和貝利木單抗聯合治療的療效，理論上具有很強的合理性，但還需要臨床研究及病例報告的證實。

Anifrolumab是一種在研的針對Ⅰ型干擾素(IFN)受體亞基1的人單克隆抗體，SLE患者體內Ⅰ型IFN基因標志升高明顯，而Ⅰ型IFN是參與炎性反應的細胞因子。因此，Anifrolumab可通過阻斷所有Ⅰ型IFN的活性，用于SLE的治療。目前，該單抗藥物處于治療SLE關鍵Ⅲ期試驗，TULIP2(一項多中心、多國、隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期研究)將研究結果發表于醫學期刊《新英格蘭醫學雜志》上，該研究達到了主要終點，結果顯示Anifrolumab組患者的不良事件包括呼吸道感染、鼻咽炎、輸液相關反應，不良事件的發病例數低于安慰組，還有GC減量情況和皮膚病的嚴重程度均優于服用安慰劑[19]，但此藥的療效和安全性仍需進行更多的試驗驗證。

4.2針對T淋巴細胞的靶向藥物 由于T細胞的活化在SLE的發病機制中起重要作用，且患者體內T細胞常表現為異常狀態，因此T細胞靶向藥物的研制非常重要。阿巴西普是一種用于治療類風濕性關節炎等自身免疫性疾病的藥物，它是由一種白細胞分化抗原CTLA-4和細胞外結構融合的免疫球蛋白IgG1的Fc區組成的融合蛋白，可通過中斷CD80/CD86與CD28的相互作用來調節T細胞共刺激分子[20]。T細胞的激活并攻擊抗原產生免疫應答需要兩個信號，對于信號1，APC必須與主要組織相容性復合體(MHC)分子結合，并把結合物呈遞給T細胞表面的T細胞受體；對于信號2，APC必須在其細胞表面呈遞B7蛋白質至T細胞表面上的CD28蛋白質。阿巴西普可與B7-1和B7-2結合阻斷信號2通路，使得T細胞不能被激活。研究表明，阿巴西普的Ⅱb期臨床研究未達到以英島狼瘡評定組指數為標準的主要/次要終點[21]。這種不理想的結果，可能與研究設計缺陷有關，需要后期的不斷優化，但從阿巴西普治療SLE患者的安全性來看，在難治性病例中，此藥可視為一種備用選擇。

4.3針對細胞因子的靶向藥物 1979年，在自身免疫疾病患者體內發現IFN增多，SLE患者體內的IFN水平與疾病的活動性及DNA抗體水平呈正相關，此外，經IFN-α治療后，丙型肝炎病毒或惡性腫瘤患者可出現自身免疫性甲狀腺疾病和SLE樣綜合征等,這充分說明IFN-α可以促進炎性反應而加速了SLE的發病。SLE患者的血清可以刺激單核細胞分化成具有抗原呈遞作用的樹突狀細胞，促進了IFN-α的生成，而IFN-α可與大多數有核細胞質膜上表達的特異性IFN受體[22]連接來引發機體免疫系統的紊亂。隨著Ⅰ型IFN信號通路在自身免疫性疾病中的意義越來越受到重視，許多單克隆抗體和小分子抑制劑被設計用于靶向Ⅰ型IFN信號通路治療自身免疫性疾病,部分針對IFN的單抗已經開展了Ⅲ期臨床試驗，顯示出出色的療效和安全性。其中，西伐木單抗(Sifalimumab)是一個不錯的選擇，它是一種人源性抗IFN-α抗體。最近一項Ⅱb期臨床試驗表明，Sifalimumab在中度至重度活動性SLE患者中具有抑制IFN基因表達的作用，患者的疾病活動度和關節損傷得以緩解[23]。因此，進一步探索Ⅰ型IFN信號通路在自身免疫性疾病中的作用，以開發更有效和安全的治療方法是非常重要的。

細胞因子對SLE的發病起作用，例如，白細胞介素(IL)-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-15等在SLE患者的血清中均有所增加。其中，IL-15作為最近發現的一種可溶性的細胞因子，在腫瘤領域研究較廣，其可由活化的單核-巨噬細胞、表皮細胞和成纖維細胞等多種細胞產生，在T細胞和B細胞的增殖分化起重要作用。IL-15與其他細胞因子作用能夠刺激免疫球蛋白的分泌，抗IL-15單克隆抗體理論上利用它的特異性有利于SLE患者的臨床治療，但現在還鮮見相關臨床治療案例的報道。SLE的發病機制仍不明確，相關細胞因子的多層次分析研究有利于為今后SLE的新靶點治療提供依據。

巨噬細胞移動抑制因子(MIF)是一種上游炎性細胞因子，由多類型細胞釋放，如巨噬細胞、T細胞、樹突狀細胞和腎近端管狀上皮細胞。MIF可結合其同源受體CD74,導致絲裂原活化蛋白激酶通路被激活，促進細胞周期的進展并抑制了p53介導的信號通路，為細胞的增殖提供條件[24]。隨著對MIF在病理生理機制的深入研究，目前確認了其在體內多種疾病發病過程中起重要調節作用,其中MIF在與SLE相關的肺動脈高壓(PAH)和LN患者體內都呈高表達狀態。從機制的角度分析，MIF抑制劑的研發有利于SLE患者疾病的治療，如全人源抗MIF單克隆抗體是一個最初用于治療LN，并在臨床試驗中取得一定進展的藥物，但最終因為納入患者較少而被終止[25]，目前還有相關藥物仍在研制中。

5 展 望

近年來，隨著對SLE發病機制的研究不斷深入，從組織病理學層面到細胞和分子生物學層面，進而推動了SLE藥物治療學的進展[26]，SLE的治療藥物越來越多，尤其是靶向藥物的應用，明顯緩減了病情的惡化，有的甚至改善了病情。目前因為SLE的發病機制不明確，相關藥物的作用優缺點明顯，尚未做到對因治療。因SLE的發病是由多個致病條件綜合的結果，建議臨床從藥物的聯合應用尋求突破。由于西藥治療SLE的周期長，毒性作用明顯，臨床加強了中醫藥的研發和應用，中藥治療根據個人體質癥狀不同，多采用分型辨證施治的方法進行治療，極大地改善及減輕了激素和免疫抑制劑的毒性作用，且取得了一定的治療成效，減緩了SLE的活動程度，有助于預防多重感染的發生，有效防治了SLE患者的病情惡化。

6 小 結

SLE發病機制的異質性表現提醒醫務者，單一的治療方案已經難滿足臨床需求。當臨床臟器損傷累積、不良反應和療效沒能達到預期目標時，尋求新的、有效的，以及有針對性的用藥方案至關重要。靶向藥物因特異性強而被熟知，在藥物設計時應考慮促炎途徑和血清學異常，采用多靶點治療來緩解或降低疾病的活動度。當前，SLE仍有較多難題有待解決，如SLE并發假性腸梗阻、SLE并發腎損傷、SLE引發的PAH及感染等。SLE相關的循證醫學研究仍不夠完善，臨床優質的治療方案不足，但隨著SLE治療手段的不斷完善、臨床數據的積累及新藥的研發，有望逐漸滿足精準醫學的臨床需求，為患者提供更加優質的藥物選擇。