抗GAD-65抗體相關小腦性共濟失調合并僵人綜合征1例

任若琳 張哲 王亞杰 杜敢琴

患者 女，53歲。因“雙足趾屈曲痙攣1年半，行走不穩1年，加重伴雙下肢痙攣疼痛3個月”于2020年2月25日就診河南科技大學第一附屬醫院。患者入院1年半前跳廣場舞時出現雙側腳趾屈曲痙攣，背伸困難，伴疼痛不適，右足趾為重，拇趾外翻，持續數十秒緩解，呈發作性，當地醫院就診后予補鈣等治療，效果欠佳。患者自覺長久站立出現雙膝以下酸困不適，行走不穩，似有人推其前行，止步困難，休息后好轉，伴夜間睡眠時雙下肢不自主抖動，持續3～5 s可緩解。

患者入本院前曾多處就醫，外院查顱腦MRI（平掃、增強）、全脊髓MRI（2018年9月10號）均未見明顯異常。甲狀腺功能及甲狀腺抗體檢查（2018年9月11號）：游離三碘甲狀腺原氨酸、游離甲狀腺素正常，促甲狀腺激素7.325 μU/ml（正常值0.55～4.78 μU/ml），甲狀腺球蛋白抗體500 U/ml（正常值0～60 U/ml），甲狀腺過氧化酶抗體1 300 U/ml（正常值0～60 U/ml）。抗核抗體譜檢查（2018年9月11號）：胞質顆粒型，抗核抗體弱陽性（1∶100）。類風濕因子檢查（2018年9月12號）：類風濕因子22.8 U/ml（正常0～20 U/ml），抗鏈球菌溶血素O18.1U/m（l正常0～200U/ml）。多次查雙下肢肌電圖未見異常（非發作期）。腫瘤標志物檢查（2018年11月6日）：甲胎蛋白0.93 ng/m（l正常值0～7 ng/ml），糖類抗原72 426.60 U/m（l0～30 U/ml）。先后給予中藥、針灸及鹽酸硫必利片等治療，癥狀逐漸加重，足掌根部疼痛伴持續性足趾屈曲痙攣，右拇趾疼痛較劇，行走困難。9個月前于當地醫院骨科行“趾外翻矯正術”，半年前行走不穩加重，需人攙扶，3個月前出現發作性雙下肢痙攣伴肌肉發緊疼痛感，持續3～5 s，1個月前癥狀頻繁，每日晨起均出現，持續2～3 s，或7～8 s，情緒緊張可誘發，晨重暮輕，不發作時站立不穩，漸進性加重，表現為發作次數較前增多，痙攣持續時間延長等，發作間期肢體無不適感。

患者入本院當日凌晨（2020年2月25日）雙下肢頻繁發作性痙攣，雙下肢伸直樣強直，足趾屈曲，精神緊張、外界刺激（視覺、聽覺、體感刺激）等可誘發痙攣增強、軀干僵直，坐起困難，大汗，外院給予電針等治療無效，后轉入本院急診重癥醫學科，給予咪達唑侖靜脈注射治療4 d，軀干癥狀緩解，無大汗，仍間斷出現雙下肢不自主抽動，2020年2月29日轉入本院神經內科。患者自發病來體重下降近5 kg。既往診斷“亞臨床甲狀腺功能減退，自身免疫性甲狀腺炎”，口服左甲狀腺素鈉片，后自行停藥，曾發現血糖偏高。

轉入院查體：閉目難立征，睜/閉眼（+），不能直線行走，寬基底步態，余未見陽性體征。實驗室檢查：血常規、肝腎功能、電解質等正常；糖耐量試驗提示糖耐量異常；梅毒螺旋體特異抗體（-），HIV抗體（-）；腫瘤標志物篩查（包括癌胚抗原、糖類抗原125、糖類抗原15-3、糖類抗原19-9、糖類抗原242等）正常。血清自身抗體（包括Yo抗體、Tr抗體、促代謝型谷氨酸受體1抗體、Ri抗體、Hu抗體、anti-gluten抗體等）均陰性。抗核抗體定量：10 AU/ml（正常值0～40 AU/ml）。腦電圖、眼底檢查正常。胸段脊髓MRI檢查未見異常。腰椎穿刺檢查：壓力及腦脊液常規、生化正常，淋巴細胞比例升高（88%），寡克隆帶（OCB）陰性。（血清）抗GAD-65抗體IgG：63AU（陽性），（腦脊液）抗GAD-65抗體IgG：6 AU（灰區）。肌電圖檢查：右下肢廢用性萎縮。診斷：抗GAD-65抗體相關小腦性共濟失調合并僵人綜合征。

患者轉入后口服氯硝西泮2 mg（早晚各1片，14 d后改為每晚半片，1次/d），雙下肢痙攣未再發作，自訴癥狀好轉，可獨立下地行走，3 d后雙足趾屈曲痙攣完全消失。給予甲基強的松龍500 mg沖擊治療（療程5 d），沖擊治療結束后改為口服潑尼松片80 mg（每3天減5 mg，45 d后停藥）。患者2020年3月24日出院，出院時查體：直線行走不穩，閉目難立征（-），余正常。患者經治療，癥狀好轉，院外繼續口服潑尼松片，逐漸減停。

出院后半年，患者由于精神緊張、外界刺激僵直癥狀再發加重，表現為雙下肢持續痙攣伴肌張力增高，呈一過性，發作時足背屈，可出現疼痛、大汗、氣促、心動過速等發作性自主神經功能紊亂癥狀，持續約數分鐘至十余分鐘可自行緩解，應激刺激后癥狀加重，睡眠后消失。患者于2020年10月26日再次至本院神經內科就診，復查腰椎穿刺：壓力及腦脊液常規、生化正常，淋巴細胞比例升高（95%），血清及腦脊液抗GAD-65抗體IgG均轉陰。再次給予潑尼松片60 mg（半個月減5 mg，1年后減停），經治療好轉，2020年11月9日出院，可獨立跑步，上、下樓梯，查體無異常。患者出院1年隨訪，基本痊愈，日常生活不受影響，停用潑尼松片。

討論 本例患者為中老年女性，起病突然，以足趾遠端屈曲痙攣發作為特征，漸發展呈持續性屈曲，伸直困難，伴行走不穩，后累及雙下肢，表現為發作性痙攣伴疼痛，繼而累及軀干部，頻繁發作，坐、立困難，伴大汗，對外界刺激敏感。患者甲狀腺球蛋白和甲狀腺過氧化酶抗體陽性，提示可能存在自身免疫性甲狀腺疾病，伴神經系統受累，考慮免疫介導的橋本腦病。6%橋本氏腦病只表現小腦癥狀[1]，多隱匿起病類似神經系統變性病，對潑尼松片治療反應良好。本例患者要考慮橋本腦病，但該病是排他性診斷，血清抗GAD-65抗體陽性可排除，參考抗GAD-65抗體相關性疾病譜的臨床特點，最終診斷為抗GAD-65抗體相關小腦性共濟失調合并僵人綜合征。

抗GAD-65抗體相關性小腦性共濟失調臨床罕見，亞急性或慢性發病，多見于中老年女性，平均發病年齡58歲，表現為伴有抗GAD-65抗體陽性的進行性小腦共濟失調[2-6]。朱麗平等[7]報道1例抗GAD-65抗體相關性小腦共濟失調患者，先后累及小腦和腦干，以步態不穩起病，逐漸出現構音不清及復視，顱腦MRI檢查示小腦萎縮，全身PET-CT檢查未見異常。也有以發作性眩暈起病，漸出現雙眼垂直眼震及復視，繼而出現不對稱性右側肢體共濟失調和行走不穩，共濟失調在頭暈發作時加重，顱腦MRI檢查示右側小腦蚓部和半球萎縮，腦脊液特異性寡克隆區帶陽性，腦脊液和血清抗GAD-65抗體強陽性，激素治療后癥狀部分好轉[8]。本例患者以行走不穩為主要表現，甚至需要攙扶，雙上肢未受累，且無腦干受累癥狀，病程較短，顱腦MRI未見明顯小腦萎縮可能與病程較短有關，與文獻報道不同。本例患者病程1年半，年齡53歲，無小腦萎縮，治療后癥狀明顯緩解。

僵人綜合征患病率為（1～2）/100萬，多20～50歲發病，女性∶男性=2∶1或3∶1，兒童少見[9]。僵人綜合征的發病率極低，常被誤診，約60%病例得以診斷是因為血液中存在抗GAD-65抗體[10]。本例患者以足趾屈曲痙攣為首發癥狀，后逐漸累及雙下肢、軀干中軸部位，符合僵人綜合征陣發性痛性肌肉痙攣之特點，口服氯硝西泮后癥狀明顯緩解，才得以診斷。文獻報道約70%～80%的僵人綜合征患者血清抗GAD抗體陽性，部分患者腦脊液中抗GAD抗體陽性[11-12]。抗GAD抗體與軀干、腹部和四肢肌肉受累有關，自主神經受累多見，甚至導致死亡，腦脊液檢查細胞數和蛋白多正常，鞘內蛋白合成率增高，寡克隆區帶和腦脊液特異性寡克隆區帶陽性。本例患者血清抗GAD-65抗體滴度明顯增高，腦脊液滴度低，寡克隆區帶陰性，與文獻報道相似，但是多次肌電圖檢查時無癥狀發作，因此未見異常，也是導致其長期誤診的原因之一。

Kono等[13]報道1例患者，以右上肢共濟失調起病，逐漸出現構音障礙，顱腦MRI檢查示小腦輕度萎縮，10年后逐漸出現軀干部、腰腹部僵硬，伴肌肉痛性痙攣發作，無肢體受累。后因多尿、口干篩查后診斷為糖尿病，血清抗GAD抗體顯著升高，腦脊液抗GAD抗體滴度396 U/L（高于正常值）。肌電圖檢查休息時可見持續的運動單位活動，地西泮治療后癥狀好轉。本例患者以足趾遠端痙攣起病，后逐漸發展至雙下肢及軀干部，病程較短，血清抗GAD-65抗體陽性，無明顯小腦萎縮，肌電圖無異常，與文獻報道不同。

本病電生理特征表現為靜息狀態下肌電圖可檢測出持續的正常運動電位活動。僵人綜合征具有驚嚇反射，外界刺激（如觸覺、聽覺和視覺）等因素可誘發癥狀再發加重，本例患者于睡眠時緩解，也有文獻報道其他的緩解因素如麻醉、周圍神經阻滯等[14]。僵人綜合征肌電圖特征表現為主動肌和拮抗肌同時收縮，本例患者多次行肌電圖檢查均正常，本研究受條件所限未能同步檢測主動肌和拮抗肌。分析原因可能為未能檢測受累肌肉，應增加檢測部位，必要時可采用誘因誘發強直痙攣，可避免誤診，提高檢出陽性率。

免疫治療對抗GAD-65抗體（細胞內抗體）陽性患者的療效與其他抗神經細胞表面抗原所致的小腦共濟失調療效相近。有研究顯示，抗GAD陽性的患者對免疫球蛋白、地西泮（37 mg/d）和氯硝西泮（4 mg/d）的治療應答較好，免疫治療可緩解僵人綜合征的臨床癥狀[15]。本例患者對潑尼松片治療反應好，短時間內癥狀明顯緩解，而后癥狀復發，再次應用潑尼松片治療有效，證實疾病是由免疫介導所致。

總之，抗GAD-65抗體相關性小腦性共濟失調合并僵人綜合征病例臨床罕見，診斷標準及免疫治療策略目前尚無統一定論。早期癥狀的識別、完善相關的免疫學檢查、自身抗體譜篩查及肌電圖等檢測結果有助于臨床診斷。