乳腺血管肉瘤診治研究進展

劉蓉 錢明平

乳腺血管肉瘤（breast angiosarcoma,BA）是一種具有高度侵襲性的乳腺惡性腫瘤，來源于乳腺血管上皮，發病率低于0.05%[1]。臨床上根據病因可分為原發性乳腺血管肉瘤（primary breast angiosarcoma,PBA）和繼發性乳腺血管肉瘤（secondary breast angiosarcoma,SBA）[2]。PBA好發于女性，發病年齡多18～60歲，中位年齡40歲，比乳腺癌發病年齡早[3]，近年來有年輕化的趨勢，可能與檢測手段提高、患者就診意識加強等有關[4]。SBA以老年患者多見，與保乳術后放射治療、淋巴水腫或輻射后基因突變有關[5]。目前研究多以個案報道或單中心回顧性分析為主，樣本量較小。本文就BA的病因、發病機制、診斷、治療、預后等方面的研究進展作一綜述。

1 BA的病因、發病機制

由于BA罕見，其發病機制并沒有被廣泛深入研究，大多數觀點認為與長期接觸化學物質、電離輻射、慢性淋巴水腫、慢性感染及外傷等因素有關。有研究發現妊娠期、哺乳期婦女及年輕女性發病率明顯高于普通人群，推測雌激素可能會影響疾病的發生、發展，但此觀點仍存在爭議[6]。

PBA位于乳腺腺體實質內，SBA位置表淺，提示它們可能是兩種來源不同的腫瘤[4]。SBA包括：乳腺癌根治術并進行局部放射治療后，胸壁或皮膚的繼發性血管肉瘤；乳腺癌保乳治療并放射治療后，乳腺組織和（或）皮膚的繼發性血管肉瘤；Stewart-Treves（S-T）綜合征，即乳腺根治術后淋巴水腫的基礎上發生的上肢皮膚及軟組織的繼發性血管肉瘤[2]。隨著為預防乳腺癌復發的術后放射治療廣泛開展，近年來文獻報道的放射相關性血管肉瘤（radiation-associated angiosarcoma,RAAS）病例數有所增多，在接受保乳手術（breast conserving surgery,BCS）并進行輔助放射治療的患者中，RAAS 的發生率為 0.05%～0.30%[5]。

血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）是一種旁分泌生長因子,作用于內皮細胞，通過刺激內皮細胞增殖而誘導腫瘤擴散和淋巴管增生。有研究發現BA腫瘤細胞表達缺氧誘導因子1α和威爾姆斯瘤-1蛋白，兩者協同作用促進了VEGF的轉錄[7]，因此認為缺氧誘導因子1α在BA的發生、發展中具有重要作用[8]。

2 BA的診斷

2.1 臨床表現 PBA臨床上首發癥狀多為迅速增大的無痛性腫塊，腫塊多位于乳腺實質內，體積較大，平均直徑5 cm；若腫塊位置表淺則皮膚可發紅或青紫，容易被誤以為是外傷，較大體積者可有血小板減少和出血表現，即卡-梅綜合征[9]。

SBA位置表淺，在發病初期外觀改變較輕微且缺乏特異性，主要表現為先前癌癥或手術區域附近的多灶性血腫樣藍紫色瘀斑、皮疹、皮膚增厚或挫傷樣改變，最終可導致潰爛[9]。RAAS也可能僅出現皮膚輕度色素改變而不伴有其他征象，不易觸及從而增加觸診難度，這可能是由于該區域先前接受過手術或者放射治療，邊界較為局限或不規則，累及的范圍比PBA大。RAAS患者放射治療后2年內的保乳術后往往出現皮膚增厚皺縮等，如果臨床發現皮膚增厚為放射治療多年后的新發癥狀，則應考慮是否為 RAAS[10]。

2.2 組織病理學 PBA罕見，術后病理報告是診斷的金標準[2]。巨檢可見腫瘤1～20 cm，平均5 cm，形狀不規則，無包膜，切面多呈實性、海綿狀。高分化的腫瘤可因血管充血而出現反應帶，低分化者可有質韌不清的界限，與其他分化較差的肉瘤類似[11]。

鏡下表現差異較大，形態不規則的毛細血管管腔相互吻合形成BA，不同程度的異型性的內皮細胞被覆在血管管腔內膜，根據分化程度將其分為3級。Ⅰ級（高分化）：正常的乳腺導管周圍有大小不等、形狀不規則、相互吻合的血管腔，內襯的單層扁平上皮細胞無明顯異型性，無明顯核分裂象及實性病變，此型預后最好。Ⅱ級（中分化）：內皮細胞呈叢狀及乳頭狀向血管腔內突起，實性病變區＜20%，核分裂象少見。Ⅲ級（低分化）：上皮細胞呈多角形或梭形，有明顯異型性，易見核分裂象和壞死出血灶，有大片實性病變，少見乳腺導管和血管腔隙，此型預后最差[12]。

2.3 影像學診斷 BA缺乏特異性影像學表現，比較來說，MRI對定性診斷與鑒別診斷的意義最大，有助于確定惡性程度，增強掃描有助于和典型乳腺癌相鑒別[13]。MRI平掃常見腫瘤內出血，動態增強后示病灶外周早期明顯強化，強化范圍隨時間延長而擴大類似血管瘤，但BA細胞中含有的實性成分較多，因此T2WI上信號強度不及血管瘤，動態強化曲線多為速升平臺/流出型，部分低級別者可呈流入型[14]。而乳腺癌顯示腫塊形狀不規則，邊界不清，常呈毛刺狀或分葉狀，病灶內多有鈣化，增強呈環形或不均勻強化，動態增強曲線多呈流出型[9]。

超聲檢查結果無特異性表現，少見典型的包塊占位效應，其邊緣與周圍正常組織逐漸移行，腫塊可表現為低或高或非均勻回聲，易誤診為良性腫瘤、分葉狀腫瘤或乳腺癌[3]。鉬靶結果多表現為腫塊或不對稱影，若有鈣化區域則常缺乏惡性特征，約1/3患者鉬靶檢查假陰性，可能原因為腺體結構致密，而BA由血管腔組成，細胞密度低，且沿著脂肪及腺體間生長，無明顯界限[5]。

2.4 免疫組化檢查 免疫組化對BA的診斷具有重要作用，第Ⅷ因子相關抗原作為內皮細胞的標志性抗原，在血管肉瘤細胞中有高達40%～100%表達率，CD34、CD31也可以輔助診斷[9]。轉化特異性轉錄因子相關基因（ETS-related gene,ERG）、FLI-1基因是標記的新抗體，其靈敏度和特異度均高于CD34、CD31[3]。

2.5 鑒別診斷 組織病理學檢查有助于同其他疾病相鑒別。BA的病理組織形態變異很大，同一腫瘤組織因取樣位置不同，可表現出不同的形態和分化程度，使其容易與其他病變相混淆，從而給病理診斷帶來困難[15]，因此應廣泛取材，取樣不宜過小，同時仔細觀察辨別，才能做出正確診斷。高分化BA可類似良性血管瘤，但前者直徑多＞2 cm，主要由相互吻合形態不規則的血管腔構成，內皮細胞多見核分裂象，細胞異型性明顯；良性血管瘤一般直徑＜2 cm，由分散的血管腔隙組成，內皮細胞無明顯異型性，核分裂象亦少見。低分化的BA有時可見上皮樣細胞，容易同低分化的乳腺癌相混淆，但前者可見腫瘤細胞中出現單個紅細胞，或內含紅細胞的腔隙狀結構，而后者血管源性標志物免疫組化顯示為陰性。另外，不典型的低分化BA還需要與惡性黑色素瘤、肉瘤樣癌和化生性癌等其它類型惡性腫瘤通過免疫組化標記相鑒別[6]。

3 BA的治療

由于BA較為罕見，臨床缺乏前瞻性研究，也沒有隨機對照試驗，因此其最佳治療方法尚不清楚[16]。手術（乳房切除術或廣泛切除）仍然是基本治療方法。由于該病極具侵襲性，且有局部復發和遠處轉移的傾向，應輔助其他治療方法，如化學治療或放射治療[17]，作用效果還沒有完全確定[18]。局部復發的病理預測因素（腫瘤大小＞5 cm、壞死、有絲分裂象旺盛）可以預測患者更有可能從積極的局部治療（如輔助放射治療）中獲益[19]。

北美的一項針對專科醫生的郵箱問卷調查數據顯示：92%的放射治療醫師和56%的內科腫瘤醫師推薦使用放射治療，最常見的治療建議是三模式治療，即先手術后輔助化學治療，再輔助放射治療[16]。

3.1 手術治療 手術治療是目前最主要的治療方式，常用的手術方式包括局部切除、廣泛切除和乳房切除術，乳房切除術并切緣陰性是標準手術方式[8]。一般來說，對于腫瘤較大、多灶性、位置較深的患者，乳房切除術是首選的干預措施，有研究表明，與接受腫瘤切除術的患者相比，接受根治性手術的SAB患者，其疾病特異性生存率更高（86% 比 46%）[20]。

BCS通常用于小腫瘤，如果陰性邊緣足夠，BCS也可以作為外科治療的明確方法。有研究顯示，在PBA患者中，乳房切除術組與BCS組相比有更短的總生存期，然而，在SBA患者中，BCS組和乳房切除術組之間的生存結果沒有統計學差異[21]。也有研究指出對于RAAS，根治性手術與保守性手術相比可以提高5年生存率，降低復發率[22]。

在臨床工作中，手術方式的選擇需要結合乳房體積、腫瘤大小、病灶浸潤范圍和患者意愿等情況[5]，手術切除與重建需要一個包括乳腺外科、腫瘤科、整形外科在內的多學科綜合治療團隊[13]。

BA早期可血行轉移至對側乳腺、肺、骨骼、腦、肝臟、卵巢及皮膚、眼眶及皮下組織等器官，幾乎不發生淋巴結轉移，故腋窩淋巴結清掃不作為常規手術治療要求，除非有胸肌浸潤或周圍組織粘連[10]。

3.2 化學治療 目前國際上對于BA的化學治療方案尚未達成共識，治療經驗主要來自于小型病例回顧和非乳房軟組織肉瘤研究進展[23]。血管肉瘤的一線化學治療是基于蒽醌的標準肉瘤治療方案，對于轉移患者聯合應用烷基化劑如異環磷酰胺[24]。與其他軟組織肉瘤不同，血管肉瘤也被證明對紫杉烷高度敏感，紫杉醇已被證明在治療晚期血管肉瘤方面特別有效。鉑基烷基化劑如順鉑的作用尚未確定，它與阿霉素聯合應用被證明比單藥阿霉素更有效，阿霉素、紫杉醇和順鉑治療方案可長期誘導緩解轉移性血管肉瘤[25]，這類藥物或許可以作為治療BA的輔助化學治療方案。有研究指出沒有發現使用蒽環類異環磷酰胺或吉西他濱-紫杉烷聯合化學治療方案對PBA有任何生存益處，但考慮到細胞毒性化學治療在轉移性BA中的作用，對復發轉移風險高的局限性BA患者應該提倡輔助化學治療[21]。

由于BA患者不常見，臨床上難以通過隨機臨床試驗來評估阿霉素、紫杉醇和順鉑等藥物輔助化學治療后的總體反應和無進展生存情況，只能通過個案報道來獲取相關信息，但是存在樣本量小，基線資料差異大且難以標準化的缺陷。因此，臨床需要尋找一種替代方法來為輔助化學治療的效果的評估提供證據。近年來，國家癌癥數據庫、美國流行病學研究提供了一些血管肉瘤治療的數據，極大地幫助了對治療效果和患者預后的分析[25]。

3.3 放射治療 有研究發現使用輔助放射治療可以避免復發，特別是對于顯微鏡下陽性切緣（R1）切除的患者[20]，另一研究發現手術加放射治療的5年局部無復發間隔時間為57%，而單獨手術的5年局部無復發間隔時間為34%[26]。由于反復放射治療具有累積毒性效應，對RAAS進行放射治療應保持謹慎[8]。有研究表示，在以前接受過放射治療的區域或以前手術的脆弱組織周圍進行放射治療，可能會產生嚴重的不良反應或治療相關的并發癥，如肋骨骨折、肺炎、軟組織壞死和傷口愈合延遲[23]。

3.4 靶向治療 靶向治療是一種新興的腫瘤免疫治療方法，免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor,ICI）通過靶向程序性死亡配體-1（programmed cell death-ligand 1,PD-L1）、程序性死亡受體-1（programmed cell death protein-1,PD-1）和細胞毒性T淋巴細胞相關抗原達到抗腫瘤的效果，極大延長了晚期腫瘤患者的生存時間[27]。有病例報告顯示，在使用抗PD-1抗體治療的患者中，內臟和皮膚血管肉瘤對藥物有顯著的反應[28]。在一項關于接受ICI治療的血管肉瘤患者的系列病例報告中，1例PBA患者接受了吉西他濱/多西他賽、阿昔替尼加派姆單抗的治療，12周后病情持續進展，于31周死亡，另1例放射相關性血管肉瘤患者接受了派姆單抗的治療，12周后部分緩解[26]。

使用抗生長因子抗體進行靶向治療是另一治療手段，對血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）-A、VEGF-C及其血管內皮細胞生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR）1等主要血管生長因子受體的探索，為抑制血管生成提供了一個新的治療靶點[29]。安羅替尼是一種新型小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可靶向抑制VEGFR1/2/3、纖維細胞生長因子受體（fibrogrowth factor receptor,FGFR）1/2/3、血小板源生長因子受體（platelet-derived growth factor receptor,PDGFR）α/β、c-Kit、Ret等激酶活性，二期臨床試驗顯示在軟組織肉瘤中表現出一定療效，但目前還尚未有應用于BA的報道[30]，這為應用此藥物抑制血管生成和腫瘤生長來治療BA提供新思路。

4 預后

BA預后極差，5年生存率約為33%[31]，平均無瘤生存期2.26年，總生存期2.96年[12]。有研究發現年齡、分化程度、分期、多/單發癌、腫瘤直徑對預后有明顯影響，并且是影響預后的獨立危險因素[5]。統計分析發現年齡與不良預后的發生率呈正相關，53～74歲組發生不良預后的風險是＜53歲組的2.026倍，而＞74歲組發生不良預后的風險則是＜53歲組的3.454倍[32]。組織分級越高，疾病預后越差，低級別腫瘤的5年無病生存率高達76%，平均病程為15年，而高級別腫瘤的5年無病生存率只有15%，病程＜15個月[30]。BA合并其他腫瘤可導致患者預后不良，死亡風險比是僅有BA患者的2.162倍[33]。隨著腫瘤直徑的增大，發生不良預后的風險比增高[33]。

PBA與SBA預后的差異尚不明確。有研究發現，與SBA相比，PBA患者的生存時間明顯更長，且不太容易出現局部復發和遠處轉移[2]。但也有研究提示PBA和SBA似乎具有相似的潛在腫瘤生物學特性，并表現出相似的自然病程[23]。

5 小結

BA是一類發病率較低但預后較差的高度惡性腫瘤，需要結合臨床表現、病史和超聲等檢查輔助診斷，早期診斷和早期手術治療是改善預后的最好途徑，術后病理學檢查是診斷的金標準，全面的取材可以更好對腫瘤進行分級、分期。BA復發轉移風險較高，可采取多模式治療如輔助放射治療、化學治療、免疫治療和靶向治療來改善療效。