中國MSC臨床試驗注冊階段性特征調(diào)查分析

曾嫦清 方鈺茵 樊星亮

廣東第二師范學院生物與食品工程學院，廣東廣州 510303

間充質(zhì)干細胞（mesenchymal stem cell，MSC）是來自中胚層的多能干細胞，具有自我更新、歸巢等能力。在不同的誘導環(huán)境下，既能分化為脂肪、軟骨等中胚層系，也可分化為內(nèi)胚層與外胚層中的細胞[1,2]。MSC具有通過免疫調(diào)節(jié)維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)等的固有生物特性，在臨床中具有極大的治療潛力[3,4]，并被用于疑難病癥的研究治療[2,5]，已得到越來越多研究者的關(guān)注[6]，成為再生醫(yī)學中的一大研究熱點[1,7,8]。

臨床試驗注冊是醫(yī)學研究倫理的需要，公開信息可以保障公眾健康及衛(wèi)生資源的合理應(yīng)用[9]。中國臨床試驗注冊中心（Chinese Clinical Trial Registry，ChiCTR）作為國際臨床試驗注冊平臺（International Clinical Trials Registry Platform，ICTRP）認證的一級注冊機構(gòu)[10]，要求對所有在人體中和取自人體的標本進行研究的項目都需進行注冊。為全面了解國內(nèi)MSC的研究進展，本研究以ChiCTR數(shù)據(jù)庫為模板收集MSC臨床試驗數(shù)據(jù)，調(diào)查分析其特征，探究MSC臨床試驗注冊的現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢，以期評估MSC在臨床治療的潛力，為臨床提供新的治療方向依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

從2007年建庫起至2022年4月，已有56596項臨床研究在ChiCTR上進行了注冊。本研究基于ChiCTR數(shù)據(jù)庫對MSC注冊臨床試驗數(shù)據(jù)進行采集和分析。

1.2 納入標準

在ChiCTR數(shù)據(jù)庫（http://www.chictr.org.cn/）平臺，以“間充質(zhì)干細胞/MSC”為檢索詞，搜集從2007年建庫起至2022年4月所有相關(guān)的臨床試驗，包括關(guān)于MSC治療的方法、相關(guān)因素和作用機制的研究等。

1.3 數(shù)據(jù)提取及分析

由研究者合作提取、篩選、核對信息并分析。提取內(nèi)容包括：①基本信息：研究題目、注冊時間、注冊地區(qū)、注冊狀態(tài)、研究負責單位等；②研究的設(shè)計信息：設(shè)計類型、研究疾病、征募狀態(tài)、試驗進展；③研究經(jīng)費來源；④其他：倫理審查等。

1.4 數(shù)據(jù)整理

采用Excel、Gephi軟件以描述性統(tǒng)計方法對本次研究數(shù)據(jù)進行記錄、整理與分析。

2 結(jié)果

2.1 概況

2007年建庫起至2022年4月，ChiCTR平臺累計注冊MSC相關(guān)臨床試驗共211項，逐條篩選注冊內(nèi)容后，最終納入統(tǒng)計的MSC臨床試驗共197項，如圖1A所示，其中預注冊項目占82.74%（163項），補注冊項目占17.25%（34項）；正在進行征募的項目占46.70%（92項），尚未開始的項目占39.09%（77項），結(jié)束的試驗項目占14.21%（28項）；注冊項目以干預性研究為主（63.96%，126項），觀察性研究占29.44%（58項），其他研究類型占6.60%（13項）；在197項臨床試驗項目中54.31%（107項）有數(shù)據(jù)管理委員會，39.59%（78項）明確沒有數(shù)據(jù)管理委員會，6.09%（12項）未確定數(shù)據(jù)委員會；用于研究的MSC來源包括臍帶、骨髓、胎盤、脂肪等；臨床研究項目包括各大系統(tǒng)和不同疾病種類，如神經(jīng)系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、血液疾病等。

2.2 注冊量與時間變化趨勢

2008–2018年，注冊MSC的臨床試驗呈穩(wěn)步遞增的趨勢。2008–2012年，在ChiCTR庫中注冊MSC的臨床試驗僅5項；2013–2018年，注冊臨床試驗總數(shù)呈穩(wěn)步遞增的趨勢；2019–2020年注冊數(shù)目出現(xiàn)較大的波動，2019年出現(xiàn)較大幅度的下降，2020年注冊數(shù)目又呈現(xiàn)增長趨勢，僅2020年就注冊了45項，占所有年份注冊試驗項目總數(shù)的22.84%。在197項MSC臨床試驗中，有163項注冊狀態(tài)為預注冊，34項注冊狀態(tài)為補注冊。其中2008–2012年數(shù)據(jù)中預注冊數(shù)占其總注冊量的50%（9/18），2013–2017年預注冊比例為86.96%（40/46），2018–2022年預注冊比例為85.71%（114/133），補注冊的變化趨勢在各年的變化不大，見圖1B。

2.3 MSC臨床試驗注冊地區(qū)及機構(gòu)分布

本研究中，統(tǒng)計MSC試驗共涉及組長單位134家，遍及全國21個省、市、自治區(qū)，見圖1C。其中，120項（60.91%）試驗集中在北京市（17.26%）、上海市（16.75%）、廣東省（14.72%）和重慶市（12.18%），前10名注冊量的省、市共占86.29%（170項）。擔任負責組長的單位多數(shù)為國內(nèi)知名醫(yī)院和高校附屬醫(yī)院，前3名分別為中國人民武裝警察部隊總醫(yī)院（10項，5.08%）、中山大學附屬第三醫(yī)院（7項，3.55%）、第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院（7項，3.55%）。

2.4 MSC臨床試驗經(jīng)費來源

在197項MSC臨床試驗信息中，184（93.40%）項研究有明確經(jīng)費來源。其中經(jīng)費來源前3名為醫(yī)院資助（40項，20.30%）、地方財政（38項，19.29%）以及國家財政（37項，18.78%）；其他經(jīng)費來源則包括研究者自籌（29項，14.72%）、社會公益資金（11項，5.58%）和院校科研經(jīng)費（2項，1.02%）等。

2.5 MSC臨床試驗研究階段分布

按ChiCTR平臺的劃分標準，197項MSC試驗所處的研究階段中，58項（29.44%）MSC試驗為預實驗；Ⅰ～Ⅳ期臨床試驗共有63項（占31.89%），其中Ⅰ期臨床試驗25項（12.69%），Ⅱ期臨床試驗35項（17.76%），Ⅲ期臨床試驗1項（0.51%），Ⅳ期臨床試驗2項（1.02%）。其他還包括治療新技術(shù)臨床試驗、回顧性研究、上市后藥物和基礎(chǔ)科學研究等，約占注冊試驗總數(shù)的38.67%（76項）。

2.6 研究類型分布

統(tǒng)計的MSC臨床試驗不同研究類型包括干預性研究、觀察性研究、基礎(chǔ)科學研究、治療研究、相關(guān)因素研究、未說明。干預性研究設(shè)計中，48.73%為隨機平行對照試驗，非隨機對照試驗有11項。經(jīng)過分析對比，干預性研究中有3項選填錯誤，選填本屬于觀察性研究的設(shè)計類型，分別為隊列研究（1項）、連續(xù)病例（1項）、橫斷面研究（1項）。觀察性研究中，有13項選填錯誤，選填本屬于干預性研究的設(shè)計類型，為非隨機對照試驗（13項）。故矯正后，197項中干預性研究占比69.04%，觀察性研究占比24.37%。其中研究設(shè)計以隨機平行對照（49.24%）最多，其次為單臂、非隨機對照試驗、連續(xù)入組等，見圖1D。

圖1 國內(nèi)MSC臨床試驗注冊總體概況

2.7 征募狀態(tài)及倫理委員會批準情況

在197項MSC臨床注冊試驗中，171項（86.80%）已經(jīng)獲得倫理委員會的批準；其中正在進行招募以及已經(jīng)結(jié)束招募的占63.71%（109項），尚未取得倫理委員會批準的有26項，其中有11項正在進行招募。

2.8 MSC來源及治療病種分布

在收集到的數(shù)據(jù)中，明確MSC來源的注冊臨床試驗項目有166項，利用Gephi軟件對ChiCTR所注冊的有關(guān)MSC的實驗試驗條目進行分析，結(jié)果顯示目前臨床試驗研究最常見的MSC類型為臍帶MSC。

臍帶MSC表現(xiàn)出最高的平均度（0.988）和特征向量中心性（80.0），證明目前臍帶MSC在國內(nèi)MSC注冊臨床試驗中的重要性。MSC來源見表1。按功能系統(tǒng)將研究中的數(shù)百種疾病進行分類，其涉及人體全部11個系統(tǒng)，前3位分別為神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)，見表2。

表1 注冊臨床試驗項目MSC來源情況

表2 MSC治療系統(tǒng)疾病的分布

3 討論

2007–2022年，越來越多的試驗證明了MSC療法的安全性和有效性。在ChiCTR上注冊的MSC臨床試驗整體呈穩(wěn)步上升趨勢，其中預注冊的量大大增加，這與國家越來越重視干細胞相關(guān)領(lǐng)域的研究發(fā)展、臨床試驗研究規(guī)定的不斷完善、我國研究者注冊意識的提高、很多醫(yī)學期刊要求在論文發(fā)表開展的臨床試驗前需先注冊[10,11]等，都有一定的關(guān)聯(lián)。預注冊階段，ChiCTR平臺會提供設(shè)計指導等服務(wù)，有助于研究者完善和自查研究設(shè)計，保證研究設(shè)計和實施的質(zhì)量，促進研究的規(guī)范化并指導論文寫作。對于補注冊的項目，ChiCTR從研究設(shè)計到實施進行嚴格審核。

國內(nèi)的MSC試驗研究地區(qū)分布較廣，但存在較大的不均衡性，約半數(shù)集中在北京市、上海市、廣州市等一線城市的知名醫(yī)院及高校附屬醫(yī)院，注冊機構(gòu)與地區(qū)分布比較吻合，說明醫(yī)院的注冊意識要高于其他機構(gòu)，也與高校可為臨床研究提供更多的理論支持有關(guān)。在一定程度上，注冊項目數(shù)也反映了地區(qū)及研究單位對MSC研究的重視程度。一線城市雄厚的經(jīng)濟、資源、技術(shù)實力為MSC臨床試驗提供了強有力的經(jīng)濟保證和堅實的技術(shù)支持。針對我國地區(qū)之間科研水平、經(jīng)費不均衡等特點，建議各級政府間應(yīng)加強交流，提供適度的政策導向和經(jīng)費支持，并鼓勵不同地域、級別的研究單位進行合作研究，以不斷提高國內(nèi)MSC治療的整體科研水平。

MSC臨床試驗研究的經(jīng)費來源廣泛，部分研究有多個來源的資金，本文按國家財政、地方財政、企業(yè)資助、院校科研經(jīng)費、社會公益資金和研究者自籌的順序進行歸類，實際上企業(yè)和院校科研經(jīng)費資助的項目會多于統(tǒng)計數(shù)目。其中政府參與的項目占所有資助項目數(shù)量不足一半，但并未統(tǒng)計投入經(jīng)費數(shù)額，僅能說明政府參與的MSC試驗項目較少，不能否認國家對MSC行業(yè)發(fā)展的重視，以及政府資金投入對MSC研究的促進作用。

隨機對照試驗是臨床干預中常見的檢驗安全性和有效性的方法，其在所有研究設(shè)計類型中占比較大，說明國內(nèi)MSC正式臨床試驗已經(jīng)得到一定的發(fā)展，但仍有部分臨床試驗尚未通過倫理委員會審查。研究者在注冊登記信息的時候，應(yīng)加強完善登記信息的意識，避免出現(xiàn)填寫錯誤及登記不全的情況，同時ChiCTR 審理人員要加強把關(guān)以提高試驗注冊質(zhì)量。注冊信息的完整、規(guī)范填寫是提高臨床研究質(zhì)量的有效方法，平臺中的信息不僅可以令研究者掌握當前MSC的研究熱點及研究進展，還可以避免論文重復發(fā)表等的問題。

在明確MSC來源的項目中，以臍帶為來源的項目最多。臨床試驗研究疾病主要有自身免疫性疾病、糖尿病并發(fā)癥和腫瘤等，同時還被應(yīng)用于組織工程和面部整形的研究中。相較于骨髓MSC在臨床試驗中存在免疫反應(yīng)、不易質(zhì)控等問題，臍帶MSC作為祖細胞具有較低的免疫原性，便于質(zhì)控，不存在組織配型問題，正逐步成為理想的MSC研究來源，受到越來越多研究者的青睞。此外，除了常見的臍帶、骨髓、脂肪等來源的MSC外，還出現(xiàn)了經(jīng)血、宮內(nèi)膜、胰腺癌等來源，說明隨著科學的發(fā)展，MSC的來源在不斷擴展。

MSC的臨床研究涉及上百種疾病，按功能系統(tǒng)分類，涉及人體所有的11個系統(tǒng)，前3位分別為神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)。其中神經(jīng)系統(tǒng)疾病多為創(chuàng)傷性腦損傷、帕金森癥、阿爾茲海默病等，表明了國內(nèi)MSC的研究方向，廣泛的試驗研究領(lǐng)域也預示了其廣闊的臨床應(yīng)用前景。

目前，MSC研究發(fā)表的論文多為作用機制研究、對于某疾病的作用效果或是對治療疾病的綜述等，這都有利于促進國內(nèi)干細胞藥物的產(chǎn)出，但國內(nèi)暫時尚無MSC階段性現(xiàn)狀的調(diào)查研究，所以本文以ChiCTR為模板，調(diào)查國內(nèi)MSC在臨床試驗中存在的一些問題及發(fā)展趨勢，以期對國內(nèi)間充質(zhì)干細胞臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化及評估其臨床應(yīng)用的潛力、促進國內(nèi)干細胞治療藥物發(fā)展及臨床尋求新的治療方法提供依據(jù)。同時，本研究仍存在一定的局限性：①注冊數(shù)目是處于實時動態(tài)變化中的，但本研究數(shù)據(jù)僅統(tǒng)計到2022年4月；②對于未注冊的臨床試驗研究或其他注冊平臺的MSC臨床試驗部分并未進行統(tǒng)計分析，所以調(diào)查結(jié)果可能會與現(xiàn)階段國內(nèi)的MSC臨床研究的整體水平有一定的偏差。

臨床試驗注冊是臨床試驗規(guī)范化建設(shè)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，也是臨床試驗透明化的重要組成部分。國內(nèi)MSC臨床試驗整體較為規(guī)范，研究者已意識到預注冊的重要性，臨床試驗數(shù)目呈遞增趨勢，干預性研究多進行隨機分組，但地區(qū)間存在較大的不均衡性，多集中在經(jīng)濟發(fā)達城市，政府參與資助的項目數(shù)量較少，這可能與開展的研究數(shù)量有關(guān)，也可能與地區(qū)間不均衡的經(jīng)濟水平、科研意識薄弱等相關(guān)，建議提高相關(guān)財政政策支持和權(quán)威科研院所的支援。部分研究者在填寫注冊資料時出現(xiàn)錯誤及不全的情況，這些不足之處為規(guī)范MSC臨床試驗提供依據(jù)，有助于提高臨床試驗質(zhì)量，促進MSC事業(yè)的發(fā)展。希望今后加大臨床試驗注冊的宣傳，提高注冊意識，促進高質(zhì)量臨床試驗的開展。以臍帶為來源進行MSC的研究最多，疾病類型集中在神經(jīng)系統(tǒng)疾病為主，表明了國內(nèi)MSC的研究方向。廣泛的研究方向也預示了MSC治療的巨大潛能。