非妊娠期不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中醫(yī)證候分布規(guī)律探究

徐哲昀 張 偉 丁彩飛

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，浙江杭州 310053；2.浙江省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科，浙江杭州 310003

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）指女性與同一配偶連續(xù)發(fā)生2次及以上妊娠28周前的胚胎丟失[1]。RSA的病因復(fù)雜，主要包括遺傳因素、解剖因素、內(nèi)分泌因素、感染因素、血栓前狀態(tài)、免疫因素等。有明確病因的RSA以對因治療為主，但流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，臨床上仍有40%～60%的RSA病因不明，稱為不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA）[2]。雖然免疫治療、黃體支持治療、抗凝治療等被廣泛應(yīng)用于臨床實踐，但其安全性、有效性缺乏循證學(xué)證據(jù)，故國內(nèi)外鮮有針對URSA的防治方案推薦[1-4]。傳統(tǒng)中醫(yī)藥基于“未孕先防、預(yù)培其損”的理念，在URSA孕前干預(yù)中具有一定的優(yōu)勢與特色[5,6]。但目前非妊娠期URSA的中醫(yī)證候分型仍缺乏標(biāo)準(zhǔn)與規(guī)范，不利于臨床醫(yī)生開展辨證施治。為進(jìn)一步了解此類患者的中醫(yī)證候分布規(guī)律，本研究基于臨床醫(yī)案回顧性分析164例尋求孕前調(diào)理的URSA患者四診信息，歸納本病常見中醫(yī)證型，以期為建立更完善的URSA中醫(yī)辨證體系提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年6月1日至2021年12月31日于浙江省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科接受孕前調(diào)理的164例非妊娠期不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者首診醫(yī)案。納入標(biāo)準(zhǔn)：①醫(yī)案涉及的患者年齡在20～40歲；②符合《自然流產(chǎn)診治中國專家共識（2020年版）》[1]所提出的URSA診斷標(biāo)準(zhǔn)；③就診時為非妊娠狀態(tài)，就診前3個月內(nèi)無妊娠及流產(chǎn)史；④無心血管、肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重慢性疾病；⑤無惡性腫瘤或生殖激素依賴性腫瘤；⑥醫(yī)案包含患者完整基本情況和四診信息。排除標(biāo)準(zhǔn)：①醫(yī)案內(nèi)容有前后矛盾之處，質(zhì)量低下或記錄有誤者；②重復(fù)記載的醫(yī)案。患者平均（31.41±3.79）歲，平均胚胎丟失次數(shù)（2.29±0.55）次。本研究已獲得浙江省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，倫理審批號：【2021】快審（219）號。

1.2 信息提取與錄入

提取患者一般資料，包括姓名、年齡、胚胎丟失次數(shù)；提取患者四診信息，包括“望、聞、問、切”四方面內(nèi)容。將上述信息錄入Microsoft Office Excel 2019軟件中專為本研究設(shè)計的表格。以上過程由2名研究人員獨立完成并交叉核對。

1.3 術(shù)語規(guī)范化

根據(jù)《中醫(yī)診斷學(xué)》[7]對病案中的四診信息進(jìn)行規(guī)范，并將其按照癥狀、體征、舌象、脈象等進(jìn)行分類。根據(jù)《證素辨證學(xué)》[8]將每一條四診信息所對應(yīng)的證素進(jìn)行規(guī)范，同時根據(jù)該書證素辨證方法，記錄每一證素的權(quán)值。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 25.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計，采用Pearson相關(guān)性法進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析。在證素分析中，證素權(quán)重=證素頻數(shù)×證素權(quán)值/證素總權(quán)值。

2 結(jié)果

2.1 癥狀、體征及舌脈分布特點

對164例患者臨床癥狀進(jìn)行統(tǒng)計，結(jié)果表明本研究共涉及66種癥狀及體征，腰酸、月經(jīng)量少、夜寐欠安、神疲乏力、大便溏、面色少華、月經(jīng)色暗較常見；對患者舌象進(jìn)行統(tǒng)計，結(jié)果表明本研究共涉及16種舌象，包括10種舌質(zhì)、6種舌苔，薄白苔、少苔、淡紫舌、淡白舌、紅舌、白膩苔、胖舌或齒痕舌較常見；對患者脈象進(jìn)行統(tǒng)計，結(jié)果表明本研究共涉及10種脈象，細(xì)脈、沉脈、澀脈、數(shù)脈、尺脈弱較常見，見表1。

表1 非妊娠期URSA患者臨床癥狀、脈象及舌象分布特點（頻數(shù)≥15，n=164）

2.3 高頻四診信息中醫(yī)證素分析

將出現(xiàn)頻數(shù)≥15的四診信息定義為高頻四診信息，對其進(jìn)行證素分析，結(jié)果表明病位證素以胞宮、肝、腎、脾、心神、心為主，病性證素以氣虛、陰虛、陽虛、血虛、氣滯、血瘀為主，見表2。

表2 非妊娠期URSA患者病位證素及病性證素分布情況（權(quán)重≥1.0，n=164）

2.4 高頻四診信息系統(tǒng)聚類分析

對高頻四診信息進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，獲得樹狀圖，見圖1。根據(jù)圖形結(jié)果結(jié)合中醫(yī)診斷學(xué)、中醫(yī)婦科學(xué)理論，認(rèn)為在組間距離約為24位置處將患者四診信息分為4類聚類效果較好。將聚類分析與臨床實際情況進(jìn)行對比，結(jié)合專家意見，認(rèn)為將上述結(jié)果中“第3類”（即從“薄白苔”至“淡紅舌”）在組間距離約為21位置處進(jìn)行拆分更符合真實情況，并依此將非妊娠期URSA患者常見的中醫(yī)證型初步歸納為肝腎陰虛證、肝郁血瘀證、氣血兩虛證、脾腎兩虛證、脾虛痰濕證5類，見表3。

圖1 非妊娠期URSA患者高頻四診信息系統(tǒng)聚類樹狀圖

表3 非妊娠期URSA患者常見中醫(yī)證型歸納

3 討論

中醫(yī)古籍對于反復(fù)妊娠丟失有較為豐富的記載，分見于“滑胎”“數(shù)墮胎”“屢孕屢墮”“胎兒復(fù)墮”等疾病條目，但缺乏現(xiàn)代檢驗技術(shù)的輔助，因此古代醫(yī)家并無URSA的概念，關(guān)于URSA中醫(yī)病因病機(jī)的論述大多來自現(xiàn)代學(xué)者。有研究認(rèn)為URSA病機(jī)之要在于脾腎兩虛，氣血不足、肝氣郁結(jié)也是重要發(fā)病機(jī)制，且易兼夾濕、熱、瘀諸證[9]。有研究認(rèn)為URSA的發(fā)病機(jī)制主要與脾腎不足、氣血虛弱、血行不暢有關(guān)[10]。有研究認(rèn)為腎虛血瘀是URSA基本病機(jī)，此外腎虛、脾腎兩虛、腎虛肝郁、濕熱阻胞等亦可導(dǎo)致本病發(fā)生[11]。有研究認(rèn)為胎孕形成的關(guān)鍵在于母體腎氣充盛，陰陽和合，同時有賴于后天脾土之旺盛，故URSA與脾、腎兩臟關(guān)系最為密切[12]。總體而言，目前主流觀點認(rèn)為URSA的中醫(yī)病機(jī)以腎虛為主，亦涉及肝、脾等臟腑病變及氣血之不足，同時強(qiáng)調(diào)血瘀、氣滯、濕熱等實邪的影響。

目前關(guān)于非妊娠期URSA中醫(yī)證候的研究數(shù)量較少。有研究分析了200例未孕URSA患者的中醫(yī)證型分布情況，結(jié)果表明本病的常見證型包括腎虛證、腎虛肝郁證、血瘀證、脾腎兩虛證、氣血兩虛證、血熱證[13]；另有研究通過問卷調(diào)查了120例此類患者的中醫(yī)證型，發(fā)現(xiàn)腎氣不足證、脾腎兩虛證、腎陽虧虛證、腎精虧虛證占比較高[14]。在臨床中，部分URSA患者在非妊娠期無特異性表現(xiàn)，需要依靠詳盡的四診信息以確立中醫(yī)證型，增加了辨證施治的難度。系統(tǒng)聚類分析能夠通過對四診信息整合分類以歸納疾病的常見證型。證素是構(gòu)成中醫(yī)證型的基本要素，能更準(zhǔn)確地反映證型的病理本質(zhì)。二者均是目前中醫(yī)證候研究的重要手段[15,16]。本研究通過系統(tǒng)聚類分析與證素分析對164例非妊娠期URSA患者的四診信息進(jìn)行歸納，豐富了本病的中醫(yī)證候研究。

本研究結(jié)果顯示，多數(shù)非妊娠期URSA患者出現(xiàn)腰酸、月經(jīng)量少、夜寐欠安、神疲乏力、大便溏、面色少華等虛性癥狀，同時兼見月經(jīng)色暗、月經(jīng)血塊、經(jīng)行腹痛、乳房脹痛等提示沖任氣血受阻的實證表現(xiàn)，舌脈情況亦與之對應(yīng)。根據(jù)證素分析與聚類分析結(jié)果，歸納得出URSA病位集中在胞宮、肝、腎、脾、心神、心等，病性以虛為主，虛實夾雜，虛證主要為精、氣、血不足和陰陽偏失，實證主要包括氣滯、瘀血、痰濕、寒熱偏盛等，常見證型為肝腎陰虛證、肝郁血瘀證、氣血兩虛證、脾腎兩虛證、脾虛痰濕證。

中醫(yī)認(rèn)為，胞宮是婦人胎產(chǎn)活動發(fā)生的場所，實邪客居阻滯胞宮，或精微物質(zhì)虧虛無法濡養(yǎng)胞宮，均可致胎元不榮而墮，故胞宮是本病最主要的病位，不同病機(jī)最終均通過影響胞宮而致病。中醫(yī)強(qiáng)調(diào)腎在婦人胎產(chǎn)中的地位，一方面，腎中精氣虧耗則系胎乏力，胎結(jié)不實，可致滑胎；且數(shù)次墮胎，亦將傷腎，腎氣更虧；另一方面，夫妻腎精虧虛，導(dǎo)致胎元稟賦有異。雖然部分缺陷尚不能通過現(xiàn)代技術(shù)發(fā)現(xiàn)，但此類胚胎往往不適宜持續(xù)妊娠，自然隕墮。因此本病與腎關(guān)系密切，病機(jī)多屬虛，常見的有陰虛、陽虛、氣虛、精虧等，相關(guān)證型包括肝腎陰虛證、脾腎兩虛證。脾為后天之本，中焦樞紐，脾虛則生化乏源，后天虛損，無以滋養(yǎng)全身，導(dǎo)致沖任不固；同時，脾氣不足，樞機(jī)失司，清陽不升，無法承舉胎元，病為滑胎；且脾為生痰之器，脾虛易滋生痰濁，阻滯沖任氣機(jī)，影響胚胎發(fā)育。因而脾亦為本病的常見病位，其病機(jī)主要為氣虛、氣陷，或可有痰濕、陽虛等，相關(guān)證型包括脾腎兩虛證、脾虛痰濕證。目前暫未見有關(guān)脾虛痰濕型URSA的文獻(xiàn)報道，但中醫(yī)生殖學(xué)界認(rèn)可痰濕濁滯是影響生育力的原因之一，URSA是夫妻生育力異常的一種表現(xiàn)，故推測非妊娠期URSA女性出現(xiàn)本證型是合理的[17,18]。肝腎精血同源，陰精、陰血不足，胎元失養(yǎng)，可致滑胎；且屢孕屢墮者，情志多郁郁不樂，木失調(diào)達(dá)，肝氣不舒。故肝也是URSA的病位之一，病機(jī)多為陰虛、血虛和氣滯，相關(guān)證型為肝腎陰虛證、肝郁血瘀證。若婦人素體陰虧，或久病耗血傷陰，水不制火，虛火內(nèi)生，往往可累及心（心神），導(dǎo)致心火虛亢，心為君主之官、五臟六腑之大主，心神受擾，元神不安，則臟腑動搖，胎氣不固，故胎兒復(fù)墮。近年來關(guān)于心（心神）病機(jī)與URSA關(guān)系的論述不多，趙銳等[19]指出心陽氣虛可導(dǎo)致URSA，并證實補(bǔ)心溫陽法能提高患者再次妊娠的持續(xù)妊娠率，另有少數(shù)臨床研究論證了精神–心理因素與本病的關(guān)聯(lián)[20,21]。本研究認(rèn)為心（心神）病機(jī)多為氣陰虛兼內(nèi)熱，常合并出現(xiàn)在肝腎陰虛證中，也提示臨床醫(yī)生在治療中可嘗試從寧心、安神、定志角度出發(fā)，探索新的URSA孕前調(diào)理思路。《圣濟(jì)總錄?妊娠數(shù)墮胎》中記載：“論曰胚胎之始，賴血氣以滋育……若沖任氣虛，將攝失宜，子臟風(fēng)冷，不能滋養(yǎng)于胎，故每有妊則數(shù)致傷墮也”。婦人妊娠，氣血為本，氣血兩虛，沖任虧空，胎失濡養(yǎng)，萎弱不長，屢孕屢墮，因此氣血虧虛是本病又一重要病機(jī)，同時聚類分析顯示其也是本病的一個獨立證型，其中氣虛多定位在腎、脾，而血虛多與肝、心有關(guān)。滑胎病機(jī)整體以虛證為主，但也存在虛實夾雜情況。血瘀、氣滯、痰濕、實寒、實熱等既可由外邪入侵或手術(shù)金刃所生，亦可以是正虛的病理產(chǎn)物，實邪阻滯，致使沖任、胞宮氣血不暢，胎元失榮，故成滑胎。聚類分析所得出的與實邪有關(guān)的證候包括肝郁血瘀證與脾虛痰濕證，而實際情況更為復(fù)雜，各類虛證均可能兼夾實證，需通過對患者四診信息的全面采集以提高辨證準(zhǔn)確度。

本研究存在以下局限性。首先，本研究以病案資料為研究對象進(jìn)行回顧性研究，其結(jié)果可能受到臨床醫(yī)生辨證及醫(yī)案記錄習(xí)慣的影響；其次，本研究樣本量偏少，病例來源集中于浙江及周邊地區(qū)，且由于患者對病情的重視，就診時平均不良妊娠次數(shù)不足3次，不能代表全部URSA群體。因此今后需設(shè)計更科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖尽⒍嘀行牡闹嗅t(yī)證候調(diào)查研究，以期為URSA患者孕前調(diào)理的辨證提供更有價值的參考。

綜上所述，非妊娠期URSA中醫(yī)證候以虛證為主，肝脾腎臟腑不足，陰陽偏失，精氣血虛損處于主導(dǎo)地位，部分患者兼見實證，主要涉及氣血不暢，痰濕內(nèi)阻，寒熱偏盛等，而心（心神）病機(jī)需得到更多關(guān)注。臨床中針對此類患者進(jìn)行孕前調(diào)理時，需常顧及本虛，同時細(xì)辨標(biāo)實，以扶正為本，祛邪為輔，重視固護(hù)沖任，防治未病。