四神丸單用或聯用治療炎性腸病的Meta分析

徐志立 許 紅 陳 喜 李若男 陶小軍 李鑫磊

遼寧中醫藥大學藥學院，遼寧大連 116600

炎性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）在全球普通人群中發病率呈指數增長，但其病因仍未完全明確，許多危險因素可影響IBD的發病，例如遺傳、腸道菌群、免疫系統紊亂甚至心理壓力[1,2]。四神丸最早可追溯于漢代《華佗神醫秘傳》，為“華佗治腎瀉名方”[3]。現代藥理學研究表明，四神丸對包括潰瘍性結腸炎在內的實驗性炎性腸病有明顯治療作用[4,5]；也有大量臨床研究報道四神丸對炎性腸病的臨床療效，但普遍研究樣本量小。為更好地評估其緩解炎性腸病的臨床療效，本文基于國內外公開發表的四神丸治療炎性腸病（包括潰瘍性結腸炎及克羅恩病）的臨床研究文獻，進行Meta分析，為四神丸治療炎性腸病提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

中文數據庫包括中國知網（CNKI）、萬方數據庫（WanFang）、維普數據庫（VIP）、中國生物醫學文獻服務系統（SinoMed）；英文數據庫包括PubMed、The Cochrane Library、SinoMed。檢索策略見表1，檢索時間為建庫起至2022年5月14日。納入標準：①西醫臨床明確診斷為炎性腸病、潰瘍性結腸炎或克羅恩病患者。②干預措施：治療組采用四神丸單用或聯用西醫干預。③研究類型為隨機對照試驗或病例對照研究。④主要結局指標為有效率。排除標準：①非炎性腸病、非潰瘍性結腸炎、非克羅恩病等的其他患者。②研究類型不符合的文獻，沒有對照組的描述性臨床觀察研究。③研究結局指標不符合的文獻，如未報導臨床有效率的研究。④重復發表或數據重復的文章。⑤雖采用四神丸治療，但同時合并應用其他中藥或方劑，且未明確四神丸為主要藥效的研究。⑥綜述、基礎研究、動物實驗等非臨床研究。⑦無法下載全文的文獻。

表1 文獻檢索主題詞及檢索策略

1.2 評價方法

兩位研究者分別根據確定的標準進行文獻篩選，初步篩選的文獻導入NoteExpress，查重后閱讀文獻標題和摘要進一步篩選，排除不符合標準文獻后，閱讀全文進行復篩，以確定最終納入的文獻。

通過Cochrane協作組提供的Review Manager 5.3的Cochrane風險偏倚評估工具，對文獻質量進行評價[6]。

1.3 統計學方法

采用Review Manager 5.3軟件進行Meta分析。文獻數據資料中計數資料采用比值比（odds ratio，OR），95%CI置信區間（confidence interval，CI）表示。檢驗結果在森林圖中列出，可能的發表偏倚以漏斗圖分析。

2 結果

2.1 納入文獻的篩選過程

初步篩選相關文獻482篇，其中中文文獻468篇，英文文獻14篇。經NoteExpress查重后，篩選393篇；閱讀題目及摘要后篩選67篇；經全文閱讀后，最終納入13篇研究，其中12篇為治療潰瘍性結腸炎研究[7-15,17-19]，1篇為治療克羅恩病研究[16]，見表1、圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征

13篇國內文獻報道，共納入受試者1282例，其中四神丸組666例，有效618例；對照組616例，有效470例。3個研究[7,9,12]治療組干預措施為四神丸或四神丸加味，9個研究[8,10,11,13-15,17-19]治療組干預措施為四神丸或四神丸加味+西藥，1個研究為四神丸+西藥+錫類散[16]；所有13個研究對照組的干預措施均為西藥治療，其中兩個研究聯用錫類散[9,16]，見表2。

表2 納入研究的基本特征

2.3 文獻的質量評價

13篇文獻均無法獲得研究隱藏情況及具體方案，研究結果均記錄完整；采用數表法隨機分組2篇[15,17]；完全隨機分組，隨機、雙盲、對照試驗1篇[11]；有6個研究提到隨機分組，但未說明采用何種隨機分組方法[9,10,13,16,18,19]；未提及是否隨機分組的研究3篇[7,8,12]，有1篇研究分組方法以就診時間分組，具有高風險選擇偏倚[14]，見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風險

2.4 Meta分析結果

納入研究的13篇文獻的臨床有效率比較結果見圖3。各研究間同質（P=0.80，I2=0），選擇固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，四神丸治療炎性腸病有效率高于對照組（OR=4.07，95%CI：2.86～5.79，P<0.001），四神丸組和對照組的總有效率分別為618/666（92.79%）、470/616（76.30%）。根據試驗組治療方案，進行亞組分析，表明四神丸組有效率高于西藥組（OR=2.76，95%CI：1.22～6.28，P=0.020），四神丸聯用西藥治療炎性腸病有效率也明顯高于單用西藥組（OR=4.41，95%CI：2.98～6.53，P<0.001）。

圖3 四神丸臨床有效率的Meta分析結果

2.5 發表偏倚情況分析

以OR值為橫坐標，log（OR）的倒數為縱坐標，建立臨床有效率漏斗圖分析，見圖4。納入研究的漏斗圖分析顯示，漏斗圖顯示左右不對稱，提示納入研究可能存在發表偏倚。

圖4 四神丸臨床有效率分析漏斗圖

3 討論

四神丸由肉豆蔻、補骨脂、五味子、吳茱萸組成，主要治療腎陽不足所致的泄瀉，癥見腸鳴腹脹、五更溏瀉、食少不化、久瀉不止、面黃肢冷[20]。炎性腸病的中醫藥治療具有內外結合、整體調節以及不良反應小等鮮明特色和優點。由于研究方法不同，診療評價不規范，科研設計不合理等原因，目前對四神丸治療炎性腸病的療效尚缺乏統一的認識。因此，本研究對四神丸治療炎性腸病的臨床療效進行系統評價，為其臨床應用及新藥研發提供循證醫學證據。

本研究納入文獻的方法學設計不夠理想，僅有1篇提供了盲法試驗，3篇為隨機分組，大多數文獻未介紹隨機方法或方法描述過于簡單。另外，給藥途徑、劑量、療程，方劑加味等均可能對結果產生影響，導致檢驗效能降低，產生偏倚風險。另外，納入研究的漏斗圖分析顯示，左右未達到基本對稱，可能存在發表偏倚，其中方法學質量不高，以及樣本量過少均是產生偏倚的原因。

本研究納入的13篇文獻的Meta分析結果顯示，與對照組相比，四神丸治療炎性腸病臨床有效且療效更優。為更好分析四神丸的療效，根據四神丸單用或聯用其他藥物，將13篇研究分為2個亞組，分別進行Meta分析，結果表明四神丸組有效率高于西藥組；四神丸聯用西藥治療炎性腸病有效率亦明顯高于單用西藥組。因此，根據系統評價的分析結果，四神丸對炎性腸病具有明確而顯著的臨床治療效果。

由于研究本身存在的局限可能導致結論局限性，對于四神丸治療炎性腸病的臨床研究需要更多的遵循CONSORT規程，大樣本、規范化的RCT試驗數據支持，從而提高減少偏倚，研究質量。