耐多藥結(jié)核病研究進(jìn)展

謝東勝

（北海市第四人民醫(yī)院，廣西 北海，536000）

耐多藥結(jié)核病主要指結(jié)核分枝桿菌至少同時(shí)對利福平以及異煙肼藥物耐藥的結(jié)核病[1]。其中原發(fā)性耐多藥結(jié)核病在臨床中主要指從未接受過抗結(jié)核治療的首次感染耐多藥結(jié)核病菌組而發(fā)生的耐多藥結(jié)核病[2-3]。近幾年，隨著耐多藥結(jié)核病的傳播與流行，導(dǎo)致本已嚴(yán)峻的全球防治結(jié)核病形勢變得更加緊迫[4]。故世界各地的結(jié)核病有關(guān)專業(yè)正在不斷存在關(guān)于耐多藥結(jié)核病的治療與預(yù)防措施、產(chǎn)生原因，并積極探討控制耐多藥結(jié)核病的發(fā)展與發(fā)生對策[5]。為便于臨床后期更好地開展治療工作，本文就耐多藥結(jié)核病目前在臨床中的研究進(jìn)展進(jìn)行如下綜述，為臨床醫(yī)學(xué)者提供參考。

1 耐多藥結(jié)核病耐藥機(jī)制與產(chǎn)生原因

結(jié)核桿菌一般在自然條件下出現(xiàn)耐多藥突變概率相對較低，基本在10-5-10-8，故不規(guī)范的結(jié)核病治療是導(dǎo)致耐多藥結(jié)核病發(fā)生的主要原因[6]。編碼抗耐多藥結(jié)核病相關(guān)代謝酶染色體基因突變以及藥物靶點(diǎn)是產(chǎn)生結(jié)核桿菌耐藥的主要分子機(jī)制，但通過深入研究結(jié)核桿菌表型發(fā)現(xiàn)新的耐多藥結(jié)核病發(fā)生機(jī)制：（1）同時(shí)對利福平和異煙肼耐藥的基因與單純對異煙肼耐藥的菌株基因突變情況截然不同[7-8]。KatG315 突變與inhA 突變相比，前者出現(xiàn)于耐多藥菌株中更多，且其突變多半與維持單純耐藥菌株的生存能力有關(guān)。inhA 突變則表出耐多藥的發(fā)生以及減弱結(jié)核桿菌的獨(dú)立[9]。（2）embB3006 突發(fā)瑞能夠?qū)е戮辏?5%）對乙胺丁醇產(chǎn)生耐藥，但其耐多藥效果較為明顯。相關(guān)研究表明[10-11]，采用基因轉(zhuǎn)換技術(shù)促使突變embB3006 片段轉(zhuǎn)入菌株，能夠增加對乙胺丁醇與利福平、異煙肼的耐藥。（3）異煙肼耐藥菌株雖失去過氧化氫酶活性，但其傳播能力在embB3006 突變與KatG315 突變所導(dǎo)致的集群情況下，非但未見衰減現(xiàn)象反而有所增加[12-13]。（4）針對iniA 突變引起的對乙胺丁醇和異煙肼耐藥機(jī)制，臨床最新研究結(jié)果表示，將組蛋白樣蛋白Lsr2 加入其中，能夠?qū)δ投嗨幫馀疟玫募僭O(shè)提供支持[14]。隨著不斷深入研究耐多藥結(jié)核病的相關(guān)機(jī)制，臨床目前基本能夠闡明絕大部分中的結(jié)核分枝桿菌耐藥分支機(jī)制，分析患者耐藥菌株基因，能夠?qū)ζ渫蛔兦闆r加以掌握，以此能夠體現(xiàn)臨床治療的針對性[15-16]。

2 耐多藥結(jié)核病治療進(jìn)展

2.1 藥物治療 臨床在對于耐多藥結(jié)核病的治療工作基本按照中國全球基金第七輪項(xiàng)目和第五輪項(xiàng)目的耐藥肺結(jié)核管理策略開展的診斷治療耐多藥結(jié)核病工作[17]。增加治療耐多藥結(jié)核病的主要藥物包括對氨基水楊酸、丙硫異煙胺、氧氟沙星、左氧氟沙星、卡那霉素、吡嗪酰胺等，標(biāo)準(zhǔn)的推薦方案如下：應(yīng)用6 個(gè)月對氨基水楊酸＋丙硫異煙胺、左氧氟沙星＋卡那霉素，6個(gè)月治療后應(yīng)用18 個(gè)月的對氨基水楊酸＋丙硫異煙胺、左氧氟沙星＋吡嗪酰胺[18-19]。除西他沙星和加替沙星、喹諾酮類莫西沙星治療耐多藥結(jié)核病外，二芳基喹啉類化合物R207910 以及吡喃衍生物PA.824 分別對靜止期與分裂增殖期的結(jié)核桿菌、結(jié)核桿菌質(zhì)子泵ATP 合酶具有殺滅和抑制的效果，成為治療耐多藥結(jié)核病的最新選擇[20]；乙胺丁醇類SQ109、吡咯類衍生物BM212、二氫咪唑并恩佐化合物OPC-67683 在能夠克服一線結(jié)核藥物無交叉耐藥性外，其體外抑菌效果相比較乙胺丁醇較為良好；而利福美坦是一種半合成、新型的利福霉素類藥物[21-22]。臨床需針對各地耐藥普以及耐藥疫情的情況不同，采取適宜的個(gè)體化化療和標(biāo)準(zhǔn)化治療方案相結(jié)合的治療策略，密切監(jiān)測耐多藥結(jié)核病治療期間所產(chǎn)生的不良反應(yīng)，及時(shí)處理，盡可能減少影響治療效果的負(fù)面影響。增強(qiáng)患者治療期間的健康教育，提高其治療依從性[23-24]。

2.2 免疫治療 臨床近年來開展的關(guān)于結(jié)核病免疫治療相關(guān)研究相對較多，部分學(xué)者表示CD8+T 和CD4+T 細(xì)胞是具有抗結(jié)核保護(hù)性的免疫細(xì)胞，耐多藥結(jié)核病患者所出現(xiàn)的細(xì)胞免疫水平降低現(xiàn)象較為明顯，故采用免疫增效劑治療作為臨床新型的輔助治療方式已逐漸獲得醫(yī)生及患者的關(guān)注[25-26]。臨床也正在不斷深入研究新型結(jié)核病疫苗的相關(guān)研究[27]。

2.3 外科治療 肺切除手術(shù)以及胸廓成形術(shù)均是由于耐多藥結(jié)核病的發(fā)生，使傳統(tǒng)的外科手術(shù)治療被重新引起重視，新型的外科介入療法同樣豐富了外科治療方案[28-29]。研究表明[30]，通過手術(shù)治療達(dá)到痰菌轉(zhuǎn)陰的目的，已成為目前臨床開展綜合治療的重要組成部分。

3 小結(jié)

隨著臨床不斷深入耐多藥結(jié)核病的發(fā)生機(jī)制，如在結(jié)核桿菌基因組學(xué)以及蛋白組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)中深入研究，全面掌握蛋白質(zhì)與其他大分子生物以及蛋白質(zhì)之間的關(guān)系，尤其是在表達(dá)結(jié)核桿菌基因的特點(diǎn)中，能夠完整掌握耐多藥結(jié)核病耐藥機(jī)制以及致病因素，充分掌握人體對結(jié)核桿菌產(chǎn)生的免疫機(jī)制，同時(shí)能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)諸多結(jié)核診斷分子標(biāo)志物，為診斷與治療耐多藥結(jié)核病奠定新的基礎(chǔ)。