膿毒癥相關血小板減少癥研究進展

彭 爽，王 帥，霍鵬飛，趙忠巖

(吉林大學中日聯誼醫院 重癥醫學科，吉林 長春130033)

膿毒癥患者常出現血液系統功能紊亂，尤其是血小板計數的改變。而血小板不僅有止血作用，還在免疫反應中扮演重要角色，能對感染和組織完整性的破壞作出反應，并有助于炎癥、病原體殺死和組織修復[1]。正常情況下，外周血中的血小板數量是由復雜的相互作用控制的，血小板在骨髓中產生，在肝臟和脾臟中聚集，并在網狀內皮系統中消除，然后反饋到血小板生成素調節每個人的血小板計數，然而，在危重患者中，這些機制可能失效，導致血小板生成、血小板聚集和血小板消耗之間的平衡紊亂。在中國的膿毒癥患者發生血小板減少的患病率達到了35%-59%[2]，因此，明確膿毒癥相關血小板減少機制，針對病因提供相關治療，對減少患者死亡率及改善預后十分重要。

1 膿毒癥相關血小板減少機制

1.1 骨髓抑制引起血小板生成減少

膿毒癥時，細菌毒素及炎癥因子的釋放會抑制骨髓中的造血細胞，從而使巨核細胞不能正常分裂增殖產生血小板；另外，膿毒癥引起的免疫反應失調產生的免疫調節因子也會抑制骨髓造血功能；有研究發現，某些治療膿毒癥的藥物如利奈唑胺等也可以引起骨髓抑制[3-5]。但也有Caroline M.Larkin等[8]人認為，在膿毒癥發生時，可能存在血小板生成增多。Eissa等人發現新生兒通過增加血小板生成應對膿毒癥，當血小板的生成少于血小板的消耗時，就會產生血小板減少癥[6]。血小板生成反應延遲2-3天反映了血小板生成動力學，巨核細胞從骨髓中釋放大量血小板需要3天[3]?？赏ㄟ^臨床病史，外周血涂片，骨髓抽吸，未成熟血小板分數等手段判斷血小板生成情況[6]。

1.2 DIC及免疫介導等引起血小板消耗增加

內皮細胞的活化和功能障礙是膿毒癥發病的主要原因。重癥感染引起血管完整性受損，導致血管滲透性增加，TF暴露增加，VWF釋放增加，抗凝效應物下調，整體促凝狀態。血小板粘附并聚集在活化的內皮細胞上，為彌散性血管內凝血(DIC)中的纖維蛋白凝塊形成提供了促凝膜表面[7]。最近，血小板來源的TLR-4已被證實與內毒素血癥中微血管血栓形成的促進有關，脂多糖(LPS)對血小板聚集的作用需要TLR-4途徑,LPS通過TLR-4/ MYD88受體信號復合物刺激血小板的分泌和聚集[6]。

另外，細菌及其代謝產物利用免疫途徑，激活了補體而破壞血小板，血小板含有補體因子，并在其表面表達補體通路受體，受刺激的血小板可以激活補體系統，當過度的補體激活伴隨著膿毒癥等疾病時，這種相互作用可能會被增強。在這種情況下，血小板的補體破壞可能對血小板減少癥起到促進作用，同時導致宿主防御反應失調[3,8]。另外,國外一些研究發現，膿毒癥過程中存在免疫介導的血小板吞噬作用[8]，即單核細胞和巨噬細胞的增殖和激活并吞噬造血細胞，從而引起血小板減少，Francois等人在他們的研究中發現，50例膿毒癥患者的骨髓胸骨樣本中有64%發生了噬血細胞現象，并且噬血細胞現象與較高水平的巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)相關聯[6,9]。另外Stephan等人從61例血小板減少癥患者中發現，其中有30%的患者有血小板相關IgG抗體，增加了血小板的破壞，這與膿毒癥密不可分[6]。

1.3 血小板隔離等其他因素

血小板向肝血竇和肺毛細血管遷移、聚集和扣押，導致血小板減少，有研究表明，膿毒癥患者肺組織中約有14%的血小板被清除[9]。另外，膿毒癥患者的手術治療、腎臟替代治療、肝素、抗生素和補液等臨床治療，也會誘發血小板減少。

2 膿毒癥相關血小板減少癥的治療

對于膿毒癥引起的血小板減少癥，積極糾正原發疾病仍然是臨床治療的關鍵，同時也需要探索一種安全、有效的治療膿毒癥合并血小板減少，特別是嚴重血小板減少患者血小板計數恢復的方法。目前臨床上可通過輸注血小板、使用重組人白細胞介素-11(rhIL-11)、靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換、應用血小板生成素受體激動劑等改善膿毒癥引起的血小板減少。

2.1 輸注血小板

輸血解決血小板計數低的問題在臨床上較為常見，但也增加了輸血帶來的多重風險，如感染血液傳播疾病或免疫系統并發癥的風險。另外血源供應緊缺，成本高，保質期短，也限制了其臨床使用范圍[10]。因此，治療血小板減少時臨床醫生應當評估輸血的必要性及輸血相關風險，避免因輸血引發的并發癥等，大多數指南提倡針對血小板計數<20×109/L，同時合并出血風險及血小板計數<10×109/L，不論有無出血者進行預防性輸血治療[11]。輸注血小板低反應可能發生在高熱、DIC或脾腫大的患者，或可能提示患者在反復輸血后進行同種異體免疫。反復輸血引起異體免疫反應，而異體免疫反應又會破壞輸注的血小板，從而降低輸注效果并引起其他不良事件[12]。

2.2 重組人白細胞介素-11(rhIL-11)

RhIL-11是利用重組DNA技術在大腸桿菌中生產的，一種具有強血小板活性的多功能造血細胞因子。IL-11通過影響造血干細胞和抑制炎癥而刺激血小板生成。有研究表明，補充外源性IL-11可顯著提高血小板數量，抑制炎癥因子TNF-a的表達，減輕炎癥反應程度，最終在28天內降低死亡率[13]。此外，但rhIL-11有許多不良反應也不容忽視：包括水鈉潴留、組織水腫、胸腔積液、急性肺水腫、心律失常、毛細血管滲漏綜合征等[14-15]。

2.3 血小板生成素受體激動劑(TPO-RA)包括第一代TPO-RA重組人血小板生成素和第二代TPO-RA制劑

重組人血小板生成素(rhTPO)是一種由中國倉鼠細胞產生，結構與天然的TPO相同的糖基化分子，能刺激巨核細胞生長、分化、和成熟的細胞因子。rhTPO可以明顯增加血小板的生成，提高外周血PLT計數，對其形態和功能無任何影響。已有臨床研究表明rhTPO對膿毒癥相關性血小板減少癥患者有較好的治療效果，可在一定程度上減少出血事件，預防凝血功能障礙，減少輸血相關并發癥，改善器官功能，提高膿毒癥相關血小板減少患者的預后[2]。

第二代TPO-RA為生化結構不同于人內源性TPO，無免疫原性的TPORA制劑,可結合并激活血小板生成素(TPO)受體，通過JAK2/STAT5途徑誘導巨核細胞祖細胞增殖，最終增加多種疾病的血小板計數，如免疫性血小板減少癥、慢性肝臟疾病引起的血小板減少癥和血液系統疾病引起的血小板減少癥等，但在膿毒癥相關血小板減少癥上的應用尚需進一步臨床試驗證實，同時在治療中也存在一定的不良反應[16]。

2.4 靜脈注射免疫球蛋白

靜脈注射免疫球蛋白也是治療膿毒癥相關血小板減少癥的一種方法。免疫球蛋白是漿細胞分泌的糖蛋白。免疫球蛋白可通過清除活性補體成分和脂多糖，刺激血清的調理和殺菌活性，減少促炎介質，增加抗炎介質來中和內毒素和外毒素。低IgG水平是膿毒癥中最常見的定量免疫球蛋白異常，但目前確切的應用劑量、應用時機仍缺乏循證依據，同時費用高，也影響了其臨床應用[17-19]。

3 膿毒癥相關血小板減少癥的預測指標

血小板減少的發生率在膿毒癥患者中特別高，血小板減少水平是預后不良的標志，與出血風險增加、器官功能障礙增加以及在某些情況下28天死亡率增加相關[7]。Koyama K等人認為血小板計數下降可能是膿毒癥誘導的凝血功能紊亂進展的指標，而蛋白C(PC)和α2胞漿素抑制劑(α2-PI)活性降低是血小板計數降低的強預測因子[20].同時何婧瑜等人認為血栓彈力圖中的MA值也能夠有效預測膿毒癥患者血小板降低[21]，重癥膿毒癥患者的血栓彈力圖參數MA維持在低水平狀態數天不變，提示血小板聚集功能受損或血小板數目減少，持續低水平的MA值是膿毒癥患者28天死亡率的獨立危險因素，而且膿毒癥患者的低凝狀態與出血風險增加相關[22-23]。這些生物標志物的測量可能有助于預測膿毒癥性凝血功能紊亂的進展，并有助于早期干預膿毒癥治療，但也要注意輸血等干預措施對凝血和纖溶生物標志物的水平的影響及其與血小板計數變化之間的關系。

4 展望

在膿毒癥中，血小板減少與死亡率增加、ICU住院時間延長、生命支持(機械通氣、腎替代治療和血管加壓藥使用時間等)延長、大出血事件和紅細胞輸注增加相關[24-25]。膿毒癥患者合并血小板減少將影響患者的生存率，雖然目前針對膿毒癥引起血小板減少的治療已有諸多手段，但積極糾正原發病、深入探明發病機制、找到最佳治療方法、預測血小板減少的發生，都對改善膿毒癥相關血小板減少患者的預后具有非常不可忽視的作用。

作者簡介：彭爽(1997-)，女，遼寧省人，吉林大學中日聯誼醫院研究生，急診專業。