β受體阻滯劑治療COPD合并心血管疾病的研究進展

趙 婕，劉學軍

心肺之間的密切聯系在2000余年前《黃帝內經》中已經提出，二者密切相關，相互聯系，相互影響，共病是不容忽視的問題。慢性阻塞性肺疾病(COPD)是公共衛生領域關注的問題，該病不僅是肺部的問題，同時也是一種全身性疾病，其中心血管疾病為主要合并癥。目前，β受體阻滯劑常用于治療COPD合并心血管疾病，可降低并發癥發生率和死亡率[1]，同時β受體阻滯劑可能誘發支氣管痙攣等不良反應。現綜述β受體阻滯劑治療COPD合并心血管疾病的研究進展。

1 COPD合并心血管疾病概述

COPD是一種常見的、可預防和治療的疾病，以持續的呼吸癥狀和氣流受限為特征，通常是由明顯暴露的有毒顆粒或氣體引起氣道和/或肺泡異常所致[2]。COPD主要累及肺臟，同時引起肺臟外各系統的不良影響，即COPD合并癥。COPD并發癥與COPD合并癥概念不同，COPD并發癥是由于COPD病情加重出現缺氧和(或)二氧化碳潴留引起肺外器官損害；COPD合并癥是在COPD早期肺功能正常時出現，發病機制尚不明確[3]，常見的合并癥包括心血管疾病、糖尿病、焦慮癥、抑郁癥、貧血、肺癌、骨質疏松、代謝綜合征、神經系統疾病等。故單純以肺功能評定COPD病變程度可能存在不足，慢性阻塞性肺疾病全球倡議(GOLD)推薦將合并癥納入COPD綜合評估體系，強調急性加重和合并癥可能影響病人疾病嚴重程度[2]。

由于吸煙、全身炎癥反應、衰老、遺傳易感性等共同風險，心血管疾病合并癥在COPD病人中常見，已成為COPD病人的重要死因[4-5]。有研究顯示，COPD住院病人中心血管疾病發生率為48.8%，其中高血壓為23.6%，肺源性心臟病和肺循環疾病為15.8%，心力衰竭為13.6%，缺血性心臟病為10.6%[6]。心血管疾病合并癥可能發生于不同嚴重程度分級的COPD病人中，且病人預后可能更差，臨床診斷中易被忽略，值得重點關注。

臨床治療COPD合并心血管疾病的藥物包括β受體激動劑/β受體阻滯劑、茶堿類、他汀類和抗血小板類等，β受體激動劑/β受體阻滯劑具有不同的藥理作用，故使用時應綜合評估藥物對機體的影響。β受體阻滯劑是治療心力衰竭、高血壓、缺血性心臟病等的一線藥物。由于β受體阻滯劑可作用于β2受體誘發支氣管平滑肌收縮，長期以來禁用于治療COPD。近年來，β受體阻滯劑在阻塞性氣道疾病病人中的使用存在爭議。

2 β受體阻滯劑治療COPD合并心血管疾病的機制

β受體阻滯劑在20世紀60年代研發而來，β受體分布于交感神經節后纖維支配的效應器細胞膜上，分為β1、β2、β3三種類型，可競爭性拮抗β腎上腺素受體，作用于心肌、血管、支氣管，減慢心率，引起血管及支氣管收縮。β受體阻滯劑治療COPD，可降低病人死亡率，但對呼吸的影響機制尚不明確。β受體阻滯劑可改善左室收縮和舒張功能，預防心肌缺血，減慢心率，減輕心臟負荷，抑制心肌細胞凋亡，保護β受體激動劑的不良影響，降低心血管事件死亡率[7]。

小鼠哮喘模型使用β受體阻滯劑治療可能導致肺部β受體密度增加，減少氣道嗜酸性粒細胞增多，降低白細胞介素-13、白細胞介素-10、白細胞介素-5、轉化生長因子-β1等水平，抑制氣道上皮細胞黏蛋白產生，進一步減輕黏膜化生能力，使患病小鼠個體受益[8]。β受體阻滯劑對癥狀加重即惡化的有益作用涉及潛在的非心臟機制[9]。使用β受體阻滯劑治療心力衰竭可減少全身性炎性因子釋放，如白細胞介素-6，并改變白細胞分布，可能影響呼吸道感染[10]。有研究顯示，β受體阻滯劑可抑制嗜中性粒細胞趨化性和氧自由基產生[11]。人類內皮細胞中，β受體阻滯劑可減少內皮素1的釋放，內皮素1是一種支氣管收縮肽，與COPD的急性發作有關[12]。β受體阻滯劑可作用于β2受體誘發支氣管平滑肌收縮，從而增加氣道阻力，故禁用于COPD。β受體阻滯引起支氣管收縮的相關機制尚未明確。β腎上腺素可抑制乙酰膽堿釋放，乙酰膽堿在呼吸道是一種有效的支氣管收縮劑[13]。采用非選擇性β受體阻滯劑治療哮喘，通過拮抗膽堿能神經的突觸前β2受體引起支氣管收縮[14]，健康受試者氣道對乙酰膽堿收縮的敏感性低于哮喘病人[15]。COPD病人對抗膽堿能藥物的支氣管擴張反應與β受體激動劑相同或較好[16]。β2受體和膽堿能M2受體對腺苷酸環化酶活性具有相反的作用[17]，刺激M2受體可降低腺苷酸環化酶活性，對抗β2受體激動劑誘導的氣道平滑肌松弛[18]。因此，β受體阻滯劑可能導致乙酰膽堿介導的支氣管狹窄。COPD病人M2受體異質性可能解釋了氣道對β受體阻滯劑反應的變異性[19]。

有研究顯示，哮喘病人使用β受體阻滯劑可抵消支氣管狹窄的風險[20]。小劑量β受體阻滯劑不會導致肺功能惡化。β2受體基因型對COPD中β受體阻滯劑的風險收益方程有潛在影響，已有研究顯示，具有1個或2個精氨酸16β2受體多態性拷貝的哮喘病人，傾向于普萘洛爾誘導的支氣管收縮[21]。急性冠脈綜合征發生后，精氨酸16多態性使接受美托洛爾治療的病人生存結局更差[22]，但與接受美托洛爾或卡維地洛治療的心力衰竭病人生存率無關[23]。

3 β受體阻滯劑在COPD合并心血管疾病中的應用

多項研究表明，β受體阻滯劑對COPD病人肺功能無明顯影響，可降低疾病惡化及死亡風險[24-25]。一項隊列研究顯示，β受體阻滯劑基線治療對中度或重度COPD病人肺功能、總體呼吸狀態等無影響[24]。一項Meta分析顯示，β受體阻滯劑使COPD總體死亡率降低約為28%，使急性加重發生率降低約為38%[25]。有研究表明，美托洛爾與安慰劑相比，未減少COPD急性加重風險，反之增加了病人急性加重的住院風險[26]。

COPD管理策略指出，重度COPD病人選擇性β1受體阻滯劑治療的益處明顯超過與治療相關的任何潛在風險[27]。β受體阻滯劑治療作用顯著，但缺乏詳細的用藥治療指導，國內外使用療程和劑量明顯不足。Quint等[28]研究進一步證實了β受體阻滯劑使用不足，55%的COPD合并心肌梗死病人未開具β受體阻滯劑處方，22%的病人入院時開具了處方。相關研究顯示，β受體阻滯劑使用比例約為14.8%，使用劑量明顯不足[29-30]。綜合對不良反應的考慮，使用時注意把握時機，注重個體化原則，從小劑量開始，逐漸加量至最佳耐受的劑量，應用過程中應密切監測病人生命體征，尤其是血壓、心率等。

4 小 結

COPD是慢性進行性呼吸系統疾病，發病率較高，隨著治療方式不斷完善，病人預后改善，但死亡率仍較高。COPD不僅是肺部疾病，同時與肺外疾病有關，心血管疾病是常見的合并癥及致死原因。用藥時盡量選擇對COPD和心血管疾病均有益處的藥物，使臨床受益最大化，以降低病人病死率，改善預后。藥物的具體機制尚未明確，可能與心臟保護作用及對呼吸道有直接正向作用有關。β受體阻滯劑可能是治療COPD不同心血管疾病復合風險的重要環節，具體機制需進一步研究明確。