脂代謝紊亂與子癇前期關系的研究進展

雷 茜，南延榮，張婭楠，王 晶，馬曉娟

子癇前期是一種多系統疾病，以高血壓、蛋白尿、腎、肝和神經系統受累為特征[1]，嚴重威脅母嬰健康，不僅造成產婦胎盤早剝、產后出血、HELLP綜合征(hemolysis elevated liver enzymes and low platelets count syndrome，HELLP)等，同時引起宮內發育不良、胎死宮內等嚴重并發癥。因此，明確子癇前期的預測因素在高危人群中顯得尤為重要。子癇前期發病機制尚未明確，越來越多證據支持胎盤植入不良、全身炎癥反應和內皮細胞功能障礙是妊娠期高血壓發生的原因[2]。脂代謝紊亂不僅是子癇前期的臨床表現，且與發病機制有關，血脂異常可能通過內皮功能障礙、氧化應激和炎癥反應等引起子癇前期。及時發現孕婦脂代謝異常并進行干預，可能對子癇前期的防治、改善母嬰結局具有積極的作用。現對脂代謝紊亂與子癇前期的關系進行綜述。

1 正常妊娠母體血脂構成及代謝特點

血脂是血漿中脂肪與類脂的總稱，是維持細胞基礎代謝的必需物質，血脂與載脂蛋白結合，在血漿中以脂蛋白形式進行運輸與代謝。血漿脂蛋白主要包括乳糜微粒、極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)，其中HDL具有保護血管的作用。載脂蛋白(apolipoprotein，Apo)可調節脂質運輸和分布[3]。迄今已發現20多種載脂蛋白，ApoA是HDL的主要結構蛋白，可清除組織中游離膽固醇、對抗動脈粥樣硬化。ApoB是LDL的主要載脂蛋白，可識別LDL受體，運載膽固醇轉移至血管內，導致血管阻塞及動脈硬化。臨床常用總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)等指標反映病人血脂水平。

妊娠時期，由于神經內分泌與胎盤激素的影響，孕婦發生一系列生理變化以適應母體和胎兒的需求，循環中血脂發生改變。妊娠期間能量消耗增多，糖原儲存減少，腸道脂質攝取能力增強；由于雌激素與胰島素抵抗的影響，孕早期脂質合成能力增強，分解能力下降，導致母體脂肪囤積，形成生理性高血脂狀態。有研究顯示，隨著雌激素反應HDL-C增加，并在整個妊娠期升高，TC和LDL-C濃度最初降低，但在妊娠中晚期升高，極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)和TG在妊娠前8周減少，之后持續增加，直至足月[4]。儲楚等[5]研究測定231名正常妊娠婦女血脂水平，結果顯示，與非妊娠組相比，早期妊娠組、中期妊娠組、晚期妊娠組TG和HDL水平均升高，晚期妊娠組LDL水平升高。妊娠后半期，由于脂肪和肝臟中脂蛋白酯酶(lipoprotein lipase，LPL)活性降低及胎盤中LPL活性增加，VLDL清除率改變，促進脂肪分解及脂肪動員，這種從合成到分解的轉變促進了母體對脂質的利用，同時為胎兒保存能量。目前普遍認為，脂蛋白比值升高是動脈粥樣硬化的相關因素[6]。Zhu等[7]研究顯示，脂蛋白比值作為冠心病的預測指標優于傳統血脂參數。正常妊娠期處于高血脂狀態，但ApoA、HDL(防止動脈硬化因素)與ApoB、LDL(促動脈硬化因素)同時升高，脂蛋白比值不變使之達到動態平衡，故不易造成血管病變。

2 妊娠期脂代謝紊亂與子癇前期發病機制

2.1 子癇前期脂代謝特點 子癇前期對母嬰結局有較大影響。妊娠期女性體內發生多種代謝變化以滿足胎兒需要，多種代謝異常聚集引起代謝綜合征。子癇前期與代謝綜合征有較多相似之處，其中表現之一是脂代謝異常。子癇前期病人常存在異常的血脂，表現為脂質失衡，脂肪細胞的胰島素抵抗力增強，脂肪分解增加等，這些導致肝臟和其他組織異位脂肪堆積。已有研究顯示，子癇前期婦女血清TG水平高于正常妊娠婦女，病人血清游離脂肪酸、LDL升高，HDL降低，胎盤增加了子癇前期病人TG含量[8]。人胎盤外植體中，由于參與該過程的酶減少，子癇前期婦女體內脂肪酸氧化能力降低。子癇前期病人母體血漿短鏈和長鏈?；鈮A水平升高，表明胎盤脂肪酸氧化異常[9]。脂代謝異常與子癇前期的關系有以下幾種機制：一方面，脂質增加可能通過內皮細胞功能障礙引起氧化應激，導致血管功能異常[10]；另一方面，胰島素抵抗可能與子癇前期發展有關，胰島素抵抗引起胰島素代償性升高，LPL活性降低，TG升高，導致一系列異常代謝反應[11]。

2.2 子癇前期脂代謝異常與內皮功能障礙 血管內皮功能障礙是先兆子癇的典型特征，而脂質過氧化和炎癥反應是導致內皮損傷的重要原因[12]。血脂代謝紊亂導致抗凝血因子和促凝血因子失衡，凝血級聯中纖維連接蛋白、內皮細胞黏附分子和其他因子水平升高。這些因子在內皮細胞內積聚，減少了前列環素釋放，通過內皮功能障礙引發氧化應激[13]，最終導致子癇前期。已有許多代表內皮功能障礙的標志物在先兆子癇婦女中被報道。Kohli等[14]研究顯示，凝血因子、血小板活化和細胞外囊泡(extracellular vesicles，EVs)形成增加與子癇前期有關。EVs觸發活化的血小板在胎盤中聚集，通過嘌呤能信號在滋養層細胞內引起炎性小體激活，發生氧化應激引起子癇前期。血管細胞黏附分子-1、內皮素-1、細胞間黏附分子-1等內皮細胞活化標志物在先兆子癇病人升高[15]。另一項研究顯示，子癇前期病人可激活內源性活化蛋白C和血栓調節蛋白反應，血漿組織因子途徑抑制物(tissue pathway factor inhibitor，TFPI)活性升高，TFPI可抑制低劑量組織因子誘導的凝血酶生成，表現為凝血反應減輕，凝血酶生成減少；子癇前期與出血風險相關，子癇前期并發癥包括胎盤早剝、HELLP綜合征、產后出血等[16]。這是由于血小板、凝血酶變化導致子癇前期病人凝血功能變化，從而引起血栓形成和出血風險。

血清促血管生成因子和抗血管生成因子[主要是胎盤生長因子(placental growth factor，PLGF)和可溶性血管內皮生長因子受體-1(soluble vascular endothelial growth factor-1，sFlt-1)]失調是導致子癇前期內皮功能障礙的原因。Baltajian等[17]研究顯示，子癇前期病人循環sFlt1水平較高，PLGF水平較低，引起sFlt1/PLGF升高，持續升高直至分娩。子癇前期病人血清可溶性內皮素升高，內皮素是一種同源二聚體跨膜糖蛋白，是轉化生長因子β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)和轉化生長因子β3的共同受體，在血管內皮細胞膜上高表達。由于內皮素從內皮細胞表面脫落到母體循環中產生可溶性內皮素，通過與循環中TGF-β1結合而發揮抗血管生成作用，從而阻止內皮細胞中TGF-β1信號轉導，損害母體血管內皮。

Murmu等[18]研究顯示，與正常妊娠婦女相比，子癇前期病人TC、TG和LDL-C均升高。Serrano等[19]研究顯示，較高水平的TG、ApoE、ApoB/ApoA1與罹患子癇前期風險呈正相關，而HDL-C和ApoA1與患病概率呈負相關。上述研究表明，TC、TG、LDL-C、ApoB/ApoA1等升高可能導致患子癇前期風險增加，是損傷血管內皮，導致動脈粥樣硬化的危險因子。具有保護血管作用的HDL-C和ApoA1呈下降趨勢，這種脂代謝紊亂導致的血管保護因子與損傷因子失衡在子癇前期中發揮著重要的作用。由此可見，動脈粥樣硬化與子癇前期有關。目前，先兆子癇脂代謝紊亂與動脈粥樣硬化和心血管疾病有關，孕期TC、TG控制不理想可能導致孕婦和胎兒心血管功能異常。Adank等[20]研究顯示，TC、LDL-C、TG及殘余膽固醇與產后6年和9年持續性高血壓有關，具有動脈粥樣硬化的脂質特征并長期處于高血壓狀態，使這些女性患心血管疾病概率增加。因此，脂代謝紊亂不僅與子癇前期密切相關，還可預測妊娠女性今后是否具有罹患心血管疾病的風險。

2.3 內皮損傷與氧化應激及炎癥反應 氧化應激是導致疾病和衰老的重要原因之一，指機體抗氧化與氧化作用失衡，大量氧自由基產生，引起組織損傷。氧自由基認為是脂質過氧化和內皮細胞功能障礙的促進劑。脂質過氧化導致初級脂質過氧化產物(如脂質氫過氧化物)和次級產物[如丙二醛(malondialdehyde，MDA)和過氧化脂質]生成。這些產物與脂蛋白結合，運送到全身并導致全身性氧化應激反應。人體內多種酶(谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶和過氧化氫酶)和非酶(維生素A、維生素C、維生素E和谷胱甘肽)等抗氧化劑，可清除自由基，對抗氧化應激損傷。Sarwar等[21]研究顯示，先兆子癇病人血清MDA水平升高，維生素C水平降低。郭冰杰等[22]研究表明，與正常妊娠組相比，子癇前期組血清維生素E、血清總抗氧化能力、基質金屬蛋白酶、PLGF含量降低，維生素E降低顯著。這種脂質過氧化程度的增加和抗氧化程度的降低是引起二者失衡，是導致先兆子癇的重要因素。

史丹丹等[23]研究子癇前期病人氧化應激、炎性因子與內皮損傷的相關性，結果顯示，子癇前期組脂聯素(adiponectin，APN)、血清對氧磷酶1、HDL-C水平逐漸降低，白細胞介素-6 (interleukin-6，IL-6)、脂蛋白相關磷脂酶A2、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、TC、TG和LDL-C逐漸升高。Ferguson等[24]前瞻性隊列研究表明，孕中期、子癇前期病人血清CRP、IL-1β、IL-6、IL-10和氧化應激生物標記物8-異丙醇和8-羥基脫氧鳥苷升高最快，TNF-α持續升高。這是由于血管內皮損傷和氧化應激導致機體中性粒細胞浸潤，炎性因子釋放，可能促進血管擴張，增加血管通透性，激活血小板，促進白細胞趨化與聚集等，從而釋放各種相關蛋白水解酶和細胞毒性因子，進一步加重組織損傷。可見脂代謝紊亂引起的氧化應激發生嚴重的炎癥反應，從而損傷血管內皮、組織臟器等，最終導致子癇前期。

2.4 子癇前期脂代謝異常與胰島素抵抗 胰島素抵抗定義為組織對胰島素刺激反應減弱，是多種代謝性疾病(包括糖尿病、心血管疾病、子癇前期等)的病理基礎。肥胖和脂代謝異常是導致胰島素抵抗的重要因素。有研究顯示，循環中脂肪細胞因子升高、炎癥反應增強及氧化應激等多種因素與胰島素抵抗的發生和發展密切相關[25]。

妊娠通常伴隨進行性胰島素抵抗，從懷孕中期開始出現改變，至妊娠晚期達到峰值，分娩結束后逐漸減少至消失。相應地，胰島素分泌隨之增加，兩者平衡可維持母體血糖穩定，這種生理性胰島素抵抗有利于胎兒能量的供給。胰島素抵抗出現異常時，這種平衡被破壞，可能導致母嬰的不良結局，如妊娠期糖尿病、子癇前期、巨大兒等。臨床上常采用胰島素抵抗穩態模型(HOMA-IR)評價胰島素抵抗水平。Wu等[26]研究表明，與正常妊娠組相比，子癇前期組體質指數、LDL-C、Ln(HOMA-IR)明顯升高；回歸分析顯示，體質指數、TC和Ln(HOMA-IR)是子癇前期的獨立危險因素。表明子癇前期與胰島素抵抗水平、體質指數、總膽固醇水平密切相關。Bhat等[27]研究顯示，子癇前期婦女空腹血糖、空腹胰島素、胰島素抵抗和脂蛋白水平升高，證實了子癇前期是一種以胰島素抵抗、脂代謝紊亂、高血壓等為特征的全身炎癥性疾病。胰島素抵抗引起子癇前期的機制通常包括以下幾種：腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)激活，導致水鈉潴留和血管收縮；血管內皮細胞受損，降低一氧化氮合成，引起血管收縮痙攣；血小板聚集劑和血管收縮劑血栓素A2形成增加，前列環素水平降低，引起血管舒張功能下降，收縮功能增強，血壓升高；脂質代謝紊亂，脂質沉積于動脈壁，小動脈發生粥樣硬化及平滑肌增生肥大，且炎性因子釋放增加，進一步引起組織損傷，導致子癇前期發生[28]。

2.4.1 脂肪細胞因子與胰島素抵抗 脂肪組織細胞不僅是機體貯存能量的重要場所，而且可分泌多種細胞因子，如瘦素、內脂素、脂聯素等，這些脂肪細胞因子與組織內相應受體結合，可發揮生物學作用。脂肪細胞因子異常表達可能是導致子癇前期和胰島素抵抗的重要機制。

內脂素是由外周脂肪組織分泌的，參與能量平衡和體重變化過程。內脂素可結合并激活胰島素受體，增強胰島素敏感性，降低血糖水平[29]。內脂素與胰島素抵抗、脂質代謝、炎癥反應發生有關，可能通過激活炎癥反應引起胰島素抵抗。Heo等[30]研究顯示，HepG2細胞中，內脂素可增加促炎細胞因子水平，降低參與胰島素信號傳導的蛋白質[包括磷酸化胰島素受體、磷酸化胰島素受體底物1(insulin receptor substrate-1，IRS-1)(Tyr612)、磷酸化蛋白激酶B和磷酸糖原合成酶激酶3α/β(glycogen synthase kinase 3α/β，GSK-3α/β)]水平，并促進IRS-1 S307磷酸化。通過信號傳導與轉錄激活因子3和核轉錄因子-κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)途徑誘導HepG2細胞產生促炎性細胞因子，抑制胰島素信號的傳導。這一研究支持內脂素升高與胰島素抵抗關系的觀點。

脂聯素是一種主要在脂肪組織中合成并分泌到血清的蛋白質，具有抗炎和胰島素增敏的作用。循環中APN水平與體脂和胰島素抵抗呈負相關。相關研究表明，脂聯素穩態模型(HOMA-脂聯素)與胰島素抵抗獨立相關，對胰島素抵抗具有較好的預測性[31]。梁楊等[32]通過對妊娠期糖尿病病人進行研究，結果顯示，與無胰島素抵抗組相比，胰島素抵抗組血清及胎盤脂聯素水平降低。脂聯素對胰島素增敏作用的兩個機制：在脂聯素受體介導下，通過激活腺苷酸活化相關蛋白激酶和過氧化物酶體增殖物激活因子受體-α，促進肌肉和肝臟脂肪酸氧化，抑制肌肉中胰島素抵抗[33]；脂聯素可提高胰島素受體酪氨酸激酶和 p38絲裂原活化蛋白激酶活性，加速胰島素受體底物1酪氨酸磷酸化，從而促進葡萄糖攝取[34]。機體脂質水平升高，處于脂聯素抵抗狀態時，APN氧化脂肪酸能力降低，同時可抑制葡萄糖攝取，導致胰島素抵抗。

2.4.2 脂代謝紊亂引起炎癥反應與胰島素抵抗 脂代謝紊亂引起的炎癥反應是胰島素抵抗發病機制的重要因素之一，脂代謝異常時，脂肪細胞代謝和基因表達改變，導致脂肪細胞脂解增加，游離脂肪酸和促炎細胞因子釋放。M1巨噬細胞通過激活，產生大量促炎介質，如TNF-α、IL-6、IL-1α等，作用于脂肪細胞，誘導胰島素抵抗狀態，激活胰島素靶向細胞的炎癥通路，最終異位脂質沉積和炎性介質表達增加導致胰島素信號轉導受損，并加劇全身胰島素抵抗[35]。一項研究顯示，CRP、TNF-α、IL-6等因子介導的炎癥反應導致2型糖尿病發生，間接證實了炎癥反應與胰島素抵抗關系密切。這些促炎介質的信號均集中在炎癥信號通路，包括Jun N-末端激酶(Jun N-terminal kinase，JNK)和IκB激酶(inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase，IKK)[36]?；罨腏NK或IKK可磷酸化胰島素受體和胰島素受體底物蛋白，降低酪氨酸磷酸化水平，引起磷脂酰肌醇3-激酶和蛋白激酶B活性減弱，改善糖耐量，導致胰島素抵抗[37-38]。由此可見，脂代謝紊亂、胰島素抵抗與子癇前期之間存在密切關系。

3 小 結

綜上所述，脂質代謝紊亂在子癇前期的發病機制中具有重要作用。子癇前期病人脂代謝異常導致氧化應激和內皮損傷，引起炎性因子釋放，全身組織器官損傷；脂質介導的胰島素抵抗與脂肪因子水平升高、氧化應激及炎癥反應有關，可能通過RAAS激活。一氧化氮釋放及脂質沉積等，增加子癇前期的發生風險。深入探討脂代謝紊亂的作用機制、傳導信號途徑等對研究子癇前期的病因具有重要的意義，有助于早期識別預測子癇前期的生物標志物，并制定出針對子癇前期病人防治的新方法。孕婦膳食脂肪平衡的重要性逐漸被重視，使得人們通過改變生活方式、膳食結構，早期檢測代謝指標，應用降血脂藥物及早預防并治療子癇前期，為子癇前期的病因研究及臨床診療開創新平臺。