高滲鹽在創傷后顱內高壓中應用的研究進展

閆超超，焦春春，冀 兵

顱內高壓是臨床常見的急危重癥之一，是顱腦損傷后需緊急處理的情況。自1962年甘露醇應用于臨床，以甘露醇為代表的滲透性脫水劑因其可迅速減輕腦水腫，降低顱內壓，在臨床中得到了廣泛應用。高滲鹽在維持顱內壓下降持續時間和不良反應方面較甘露醇更具優勢。高滲鹽在顱腦損傷后可控制顱內壓及增加腦血流，且可改善神經功能。現對高滲鹽在顱腦損傷后顱內壓應用的相關機制及研究現狀進行綜述，以期為臨床醫師認識高滲鹽的應用，推動其在臨床工作中的應用。

1 創傷后顱內高壓的機制

據統計，我國每年顱腦外傷人數約1 390萬例，約占受傷總人數的20%，顱腦外傷引起顱內高壓可產生多種危害，導致局部腦組織結構改變、腦缺血、腦疝和重要的腦部功能受損，是青壯年致殘、致死的主要原因，造成較大的社會負擔[1]。Monro-Kellie假說是顱高壓產生的生理學基礎，即顱腦由腦組織、腦血液及腦脊液組成，造成多組分中任何一種體積增加的機制均可引起顱內壓增高，或出現顱內第4組分，如顱內出血，其增加超出系統，通過減少另一種體積代償能力可能引起顱內壓增高。為防止顱內病情惡化，除手術治療外，滲透性利尿劑如甘露醇和高滲鹽，以其強大的脫水作用，成為急診、術前及術后控制顱壓的首選治療方法。

2 高滲鹽降顱壓的機制

2.1 血管內外滲透梯度建立 高滲鹽是指滲透壓高于血漿滲透壓的鹽水(>0.9%NaCl)。高滲鹽可非周期性降低顱內壓，這種機制與甘露醇相似，通過在腦組織和血管內空間之間造成滲透梯度[2]。生理情況下，細胞內外離子滲透濃度大致相等，為280～295 mOsm/L；臨床常用的3%高滲鹽為1 026 mOsm/L，輸注高滲鹽后，通過血管內外形成高滲透濃度引起組織及細胞內液體轉移，從細胞內流入組織間質和血管內空間。有研究顯示，細胞膜存在的鈉泵與細胞外高滲狀態的維持有關[3]，且高滲鹽的應用未增加尿量，氯化鈉離子可長時間發揮作用，這使得高滲鹽在理論上較甘露醇更具優勢。

2.2 改善腦組織血流動力學 臨床上觀察到高滲鹽的應用可顯著提高腦灌注壓，改善腦血流，可能由于血液高滲使得創傷后急性血液丟失及創傷引起的炎癥介質釋放，導致第三間隙滯留的液體重新回到血液，提高了平均動脈壓[4]。動物模型發現，高滲鹽通過紅細胞、血管內皮細胞皺縮，促進紅細胞通過血管，并降低血液黏稠度，改善大腦區域循環和氧合，這種血液流變學效應可能是給藥后減輕腦水腫的機制之一[5]。物理學發現高滲鹽輸注后氧解離曲右移動，有利于組織細胞攝取氧，從而改善局部腦組織氧輸送[6]。上述血流動力學改變理論上可減輕腦水腫，同時增加腦順應性，從而降低顱內壓。Rasslan等[5]動物模型顯示，損傷腦組織微循環改善時，依賴于自調節性血管收縮，同時增加毛細血管水吸收，此時腦血容量減少，從而導致顱內壓降低。

2.3 免疫調節作用 高滲鹽可減輕炎癥反應，但免疫調節的具體機制尚不明確。Yang等[7]通過對34例病人應用不同濃度的高滲鹽治療，結果顯示7.5%高滲鹽組CD14+、CD16+循環炎性單核細胞比例降低，7.5%高滲鹽水治療可下調顱腦外傷病人外周血單個核細胞中長非編碼(lnc)RNA2448-11和lncRNA1403表達。通過逆轉錄定量聚合酶鏈式反應，7.5%高滲鹽對腫瘤壞死因子-α、白細胞介素1β、轉化生長因子-β和血栓調節蛋白的表達有調節作用，這些均是lncRNA2448-11和lncRNA1403的靶基因。提示7.5%高滲鹽通過lncRNA2448-11和lncRNA1403調節單核細胞表型，改善顱內壓和凝血纖溶穩態。廖建坤等[8]通過對40例病人的研究顯示，相較于甘露醇，7.5%高滲鹽組炎癥介質腫瘤壞死因子-α、細胞間黏附分子較治療前明顯下降，同時結果顯示高滲鹽對中性粒細胞有鈍化作用。有學者認為其可能是由于高滲鹽高張力引起的細胞收縮，進而改變了細胞信號[9]，導致中性粒細胞和巨噬細胞活化減少，降低黏附分子和促炎細胞因子表達，通過減少炎癥，從而減輕繼發性損傷。不同損傷動物模型發現血鈉濃度增加，損傷區腦組織細胞內鈣離子和細胞外鈉離子交換增多，細胞內鈣離子濃度降低，導致與鈣離子相關的細胞內損傷分子模式機制受到抑制，增加對缺血缺氧的耐受，減緩腦水腫進展[10]。

2.4 改善凝血 顱內壓增高不僅與血腫部位有關，同時與外傷后血腫大小密切相關。臨床觀察到顱腦損傷后，凝血指標均顯著改善，未見早期高凝狀態，由此推斷顱腦損傷后早期出現劇烈的短暫凝血功能亢進。顱腦損傷后早期凝血功能恢復，防止血腫再次增多。Coleman等[11]觀察不同液體對家兔凝血功能的影響發現，鹽水組纖維蛋白原下降幅度最小。氯化鈉雖然可造成血液稀釋，同時可促進血小板聚集、凝血酶原產生及凝血過程。臨床未觀察到明顯的高滲鹽改善凝血現象，可能是由于顱腦外傷后早期止血藥物的應用，作用機制有待進一步動物實驗研究。

3 高滲鹽使用現狀

自20世紀90年代，高滲鹽治療顱內高壓逐漸被使用及被研究，然而未被臨床醫師認可。甘露醇使用過程中出現的不良反應包括腎損傷、反跳性高血壓、低血容量、電解質紊亂等。高滲鹽降顱壓的作用重新被重視，使用率增加。由于甘露醇的使用習慣，一些臨床醫生不愿意使用高滲鹽，可能是由于缺乏最佳治療證據情況下，藥物的選擇和使用均存在差異。目前使用的高滲鹽濃度為3.0%～23.4%[12]，世界范圍內高滲鹽脫水治療濃度尚無統一結論。若濃度太低，滲透壓不足，影響療效。美國創傷性腦損傷基金會第4版《嚴重創傷性腦損傷管理指南》指出，尚無足夠的證據支持正式推薦，也無證據支持病人使用任何特定的高滲性藥物全導致嚴重的顱腦外傷[13]。

4 高滲鹽的優點

有研究顯示，高滲鹽較甘露醇可較好地降低顱內壓，且在小兒顱腦損傷中，Ⅱ類證據支持使用3%高滲鹽治療顱內高壓，而無足夠證據支持或反駁甘露醇或其他高滲劑在嚴重顱腦損傷治療中的應用[2]。臨床分析發現高滲鹽維持顱內壓降低時間具有明顯優勢[14]。Kerwin等[15]觀察23.4%高滲鹽對創傷性腦損傷甘露醇耐受性病人的影響，結果顯示高滲鹽維持顱內壓降低時間明顯長于甘露醇，平均持續時間分別為96 min和59 min，且在這些病例中未出現明顯并發癥。有研究顯示，其他濃度高滲鹽較甘露醇的這種優勢[15]可能與血腦屏障對氯化鈉的反射系數高有關，反射系數接近1，表示對該物質通透性越弱。高滲鹽在血管中停留時間延長，可建立有效濃度梯度時間越長，作用時間越長。

早期顱腦損傷后具有抗休克作用。顱腦損傷早期嚴重的應激反應及級聯炎性因子釋放，導致毛細血管通透性下降，大量液體聚集到組織中，血容量下降，常表現為休克。Huang等[16]觀察甘露醇和高滲鹽治療早期重型顱腦損傷合并休克的臨床療效，對照組采用甘露醇為病人降顱壓復蘇，研究組采用高滲鹽液治療，但兩組降顱壓療效比較，差異無統計學意義；研究組降顱壓維持時間、腦灌注壓、心率與尿量改善情況優于對照組。高滲鹽抗休克及減輕顱內壓的作用使得高滲鹽可能適合在顱腦損傷早期使用。

關于高滲鹽不良反應報道較少，且不易產生耐藥。Boone等[17]研究顯示，高滲鹽主要通過血腦屏障完整的腦組織脫水降低顱內壓，且在破壞的血腦屏障局部可能出現聚集，但局部血腫未發現明顯增多，不易出現反跳現象。臨床觀察中發現反復使用甘露醇，可能出現降壓作用減弱甚至反跳現象，即腦水腫加重現象。甘露醇以較慢的速率給藥時，輸注后2 h內未觀察到顱內壓反彈。提示甘露醇作用的持續時間可能與輸注速率有關：輸注速度越快，甘露醇作用經腎臟迅速排出或滲透到腦組織而終止[18]。由于高滲鹽對血腦屏障通透性差，同時細胞膜存在的鈉泵及AQP蛋白對水鈉的調節使得細胞外維持較高的NaCl濃度[19]，這可能是其不易產生耐藥的原因之一。

5 高滲鹽的局限性

連續輸注高滲鹽，當血清鈉濃度達到170 mmol/L時，與急性腎功能衰竭、急性呼吸窘迫綜合征、中性粒細胞減少、貧血發生有關[20]。3%高滲鹽水顯著增加了血清鈉和滲透壓。鈉含量和滲透量過度增加引起容量超負荷，進而導致心力衰竭和肺水腫，可能誘發高氯氟酸代謝性酸中毒和凝血功能障礙。因此，心功能受損病人使用高滲溶液時，應在密切監護心臟功能情況下進行。理論上鈉鹽的輸注過多可能導致中樞神經系統的脫髓鞘病變，文獻中報道較少。

6 小 結

控制顱內壓的理想治療藥物應保持腦灌注同時降低顱內壓。高滲鹽降低顱內壓作用與甘露醇無明顯差異，但在維持顱內壓、腦灌注、抗休克、改善微循環及抗炎等方面具有優勢，這可能是其在顱腦損傷后控制顱內壓方面使用率不斷升高的原因。目前使用高滲鹽治療嚴重創傷性腦損傷的證據僅限于一些小型研究，提示高滲鹽有助于降低顱內壓，但尚無長期預后明確改善的證據[21]。多中心研究需明確高滲鹽或甘露醇的給藥強度、頻率、時機和途徑。受試者納入標準在各研究之間有所不同，臨床結果不一致，且需要更多長期臨床數據。降低顱內壓是一個實際的目標，若不伴隨改善病人功能預后，可能存在爭議。高滲鹽優于甘露醇，研究高滲鹽在血流動力學不穩定病人中的理論益處，并確定高滲鹽的最佳濃度和給藥方案。一種藥物無效的情況下結合兩種藥物治療方案的療效需更多的研究證實。